P-gp\TS\GST-π在肺腺癌中的表达及临床意义
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2010年7月5日
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[摘要] 目的:探讨P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)和谷胱甘肽S-转移酶-π(glutathione S-transferase-π,GST-π)在未化疗肺腺癌患者中的表达及临床意义。方法:回顾性分析112例原发性且未化疗肺腺癌患者的资料,采用免疫组化SP方法检测癌组织中P-gp、TS、GST-π表达情况,将检测结果分类统计并分析。结果:随着肺腺癌组织学分型的降低,P-gp、TS的阳性率相应增高,GST-π的阳性率相应降低;P-gp、TS阳性率越高,GST-π阳性率越低,均提示预后不良。结论:P-gp、TS和GST-π的表达在原发性肺腺癌的多药耐药中起重要作用,P-gp、TS和GST-π检查有助于对预后的判断。
[关键词] 肺腺癌;P-糖蛋白;胸苷酸合成酶;谷胱甘肽S-转移酶-π
[中图分类号] R734.2 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2010)07(a)-103-02
随着化疗药物的不断开发及给药方法的改进,辅助化疗对肺癌患者手术后的治疗起着越来越重要的作用,但临床工作中仍有部分肺癌患者化疗效果不佳。肿瘤细胞对化疗药产生多药耐药性(multidrug resistance, MDR),是肺癌化疗疗效差的主要原因,肿瘤细胞的耐药机制较为复杂,为多途径多基因参与的过程[1]。有学者认为了解肿瘤患者的耐药情况,不仅对选择治疗方案有一定的临床意义,而且耐药蛋白亦可作为一种新的预后判断指标[2-3]。相关研究表明肿瘤组织中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)和谷胱甘肽S-转移酶-π(glutathione S-transferase-π,GST-π)的高表达与肿瘤耐药有关[4]。笔者采用免疫组织化学SP方法检测癌组织中P-gp、TS、GST-π表达情况,同时将检验结果分类统计分析,现报道如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析本科及泰兴市人民医院病理科2007年1月～2010年1月,明确诊断为原发性肺腺癌且未经化疗的患者112例,以上患者均有完整TNM分期资料。所有病例依据2002年世界卫生组织(WHO)制定的标准进行肺癌组织学分型,依据2002年美国联合癌症分类委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)制定的标准进行TNM分类。按WHO标准,分为高分化腺癌31例,其中,男20例,女11例,年龄56～73岁,平均65.2岁;中分化腺癌58例,其中,男39例,女19例,年龄58～71岁,平均67.3岁;低分化腺癌23例,其中,男15例,女8例,年龄55～68岁,平均61.7岁。按TNM分类标准,分为无远处及淋巴结转移41例,其中,男28例,女13例,年龄61～73岁,平均69.1岁;有远处及淋巴结转移71例,其中,男48例,女23例,年龄56～71岁,平均67.2岁。以上所分各组,在年龄结构、性别组成、地域分布等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),病例资料具有可比性。
1.2 免疫组织化学染色
采用免疫组织化学SP方法,采用购自北京中杉金桥生物技术有限公司的P-gp、TS、GST-π免疫组化试剂盒,并严格参照试剂盒说明书和程序分别进行免疫组织化学染色。
1.3 免疫组织化学评价标准
P-gp阳性为胞浆或胞膜中出现棕黄色颗粒;TS阳性为胞浆中出现棕黄色颗粒;GST-π阳性为胞浆或胞核中出现棕黄色颗粒。并按以下标准行半定量评价[5]:每张切片随机取10个视野,每个视野计数100个肿瘤细胞中的阳性细胞数,然后取平均值。阳性肿瘤细胞数:①<5%为“-”;② 5%～25%为“+”;③ 26%～50%为“++”;④ 51%～75%为“+++”;⑤>75%为“++++”。将以上“+”～“++++”患者,合计为总阳性患者。
1.4 统计学方法
以上各组所得数据使用SPSS 13.0软件进行χ2检验。
2 结果
2.1 按WHO肺癌组织学分型比较
据WHO肺癌组织学分型,将腺癌分为高分化、中分化、低分化组,按免疫组织化学评价标准进行统计并分析。见表1。
由表1可以看出,随着肺腺癌组织学分型的降低,P-gp、TS的阳性率相应增高,而GST-π的阳性率是相应降低的。说明在原发性肺腺癌中,P-gp、TS阳性率越高,GST-π阳性率越低,均提示预后不好。
2.2 按TNM分类标准比较
据TNM分类,将患者分为无远处及淋巴结转移和有远处及淋巴结转移组,按免疫组织化学评价标准进行统计并分析。见表2。
无远处及淋巴结转移和有远处及淋巴结转移组比较:P-gp在总阳性病例方面比较,χ2=4.059,差异具有统计学意义(P<0.05);TS在总阳性病例方面比较,χ2=4.445,差异具有统计学意义(P<0.05);GST-π在总阳性病例方面比较,χ2=4.819,差异具有统计学意义(P<0.05)。说明在原发性肺腺癌中, P-gp、TS阳性率越高,GST-π阳性率越低,预后越差。
3 讨论
肿瘤是基因性疾病,肿瘤细胞产生耐药性是普遍存在的现象。在肺癌的发生和发展过程中涉及多种基因的改变,其中耐药相关基因可能起一定的作用。多药耐药(MDR)形成是一个多因素参与的复杂生物过程,是导致肺癌化疗失败最常见而最难解决的问题之一[6]。P-gp是一个能量依赖性跨膜泵,利用ATP水解释放的能量主动地将抗肿瘤药物及疏水亲脂性化合物转运至细胞外,致细胞内药物浓度低于杀伤浓度而产生MDR。TS的功能是催化尿嘧啶脱氧核苷(dUMP)甲基化为胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP),这是dTMP合成途经中关键的步骤,而dTMP又是DNA的生物合成所必需的。因此,抑制TS就能抑制DNA的生物合成,进而抑制细胞生长、增殖[7]。GST-π可以单独或催化谷胱甘肽(GSH)与亲电性物质如抗肿瘤药结合,形成一种水溶性更高、更易排泄的复合物,当其表达增加或活性增强时,药物的排泄增加,从而使抗肿瘤药的细胞毒性降低而出现MDR[1]。
笔者通过对原发性肺腺癌且未经化疗患者P-gp、TS、GST-π结果的回顾性分析发现,随着肺腺癌组织学分型的降低,P-gp、TS的阳性率相应增高,而GST-π的阳性率是相应降低的;将有无远处及淋巴结转移的患者比较时,有转移的、预后不好的患者,P-gp、TS阳性率越高,GST-π阳性率越低。说明P-gp、TS、GST-π检查,对评价原发性肺腺癌且未经化疗患者的预后是有帮助的,检测P-gp、TS、GST-π情况,可了解肿瘤原发耐药的个体化情况,估计化疗效果及预后,避免无效化疗,对有针对性地选择治疗方案,提高患者预后及治疗水平具有积极意义。
[参考文献]
[1]王立红,李国华,孙勤暖,等 ......
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