附子临床应用安全性观察
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[摘要] 目的：探讨附子的临床用法、用量和配伍等因素与安全的相关性。方法：对门诊应用附子的患者进行前瞻性研究，观察记录附子用量、煎服方法、配伍、处方组成以及不良事件发生情况，对发生的不良事件进行追踪调查，并对相关因素进行统计分析。结果：附子不良反应事件与煎煮方法、煎煮时间相关(P<0.01)。甘草和干姜并非附子必需的安全性配伍药物；附子与半夏可以配伍应用；附子与细辛配伍应用，则有增加附子毒性的可能。结论：适当的剂量以及合理的煎煮方法、煎煮时间、药物配伍，是避免附子不良反应的关键因素，临床应用附子相对安全。
[关键词] 附子；临床安全性；用量；配伍
[中图分类号] R282.7 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2011)04(a)-084-02
随着中医药的不断发展和广泛应用，中药不良反应成为国内外医学界关注的焦点。应用现代科学技术方法手段，开展对附子临床应用安全性的系统研究，建立科学、客观、规范的评价方法，具有重要意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
对2010年1～12月本院中医门诊应用中药附子的患者进行前瞻性观察研究。由研究人员详细记录“附子临床应用安全性观察表”，包括患者基本信息、附子用量、煎服方法、配伍、处方组成以及不良事件发生情况。对出现不良事件进行追踪调查，详细记录不良事件的种类、程度、发生以及持续时间、处理措施、转归等。
1.2不良反应报告和监测管理
在医院已建立的常规药物不良反应监测及报告流程基础上，采取集中监测附子的方法，详细填写不良事件报告表，定期进行临床资料收集和追踪调查。
1.3 有关不良事件因果关系判断
依据《卫生部药品不良反应监察中心制订的标准》[1]分为5级：肯定、很可能、可能、可疑和不可能。
1.4统计分析方法
采集纳入研究患者的附子用量、用法、煎煮方法及煎煮时间、用药配伍等相关信息，建立信息数据库。运用描述性分析、构成比、频数、χ2检验、t检验等统计方法对数据进行统计分析。
2结果
本研究共收集到符合纳入标准的患者216例，总就诊次数为453人次，总处方数1 528张。其中有11例患者出现药物不良事件，占5.09%，其余205例患者在观察过程中未发生不良事件。11例发生不良反应事件中2例患者服含附子汤剂后出现的不良事件肯定与附子有关，3例所出现的不良事件很可能与附子相关，其余6例发生不良事件的病例则可能与附子相关。
205例未发生不良事件的患者共有处方1 412张，附子的单次处方最小剂量为3 g，最大剂量为60 g，中位剂量为20 g，平均剂量为(20.37±6.67) g；11例不良事件患者的附子用量描述性分析结果提示，出现不良事件的11例患者共有处方116张，附子的单次处方最小剂量为5 g，最大剂量为50 g，中位剂量为25 g，平均剂量为(23.53±10.47)g。经统计检验结果差异有统计学意义(P<0.05)，说明附子用量与不良事件发生相关。见表1。
附子先煎者442人次，共煎11人次；煎煮90 min者为398人次，60 min者49人次，120 min的有6人次。比较两组间附子先煎时间有无统计学差异，经方差齐性检验方差不齐，采用t′检验，结果有统计学意义(P<0.01)，说明延长附子先煎时间可能会减少不良事件的发生率。见表2。
根据有无不良事件的发生将观察病例分为两组，比较两组间附子总煎煮时间有无统计学差异，经方差齐性检验方差不齐，采用t′检验，结果有统计学意义(P<0.01)，说明延长附子总煎煮时间可能会减少不良事件的发生率。见表3。
另外，11例不良事件患者有3例未与干姜配伍，2例未与甘草配伍。其中与细辛配伍者9例，与法夏配伍者1例，与炮姜配伍者2例。另外，453次处方中未与甘草配伍者39次、未与干姜配伍者339次，均未发生不良事件；与半夏配伍163次，其中与生半夏配伍28次，法半夏135次，均未发生不良事件。
3讨论
附子具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛的功效，为救治元阳衰微、阴寒内盛、风寒湿痹、水湿肿满之要药。但用之不当，则可发生药物中毒等不良反应。张仲景善用附子，指征主要是“少阴病，脉微细，但欲寐”，强调了脉、神两点，后演绎出的一切用药指征概未离此[2]。早在唐代《新修本草》就记载附子有大毒，并提出人参、干姜可以制附子之毒。但古代对其中毒症状多无记载，处理办法也比较简单[3]。
附子煎服方法不当已被公认为是导致附子中毒的重要原因之一。消除附子的毒性，关键在于煮透，煎煮的时间要以附子种类及用量而异，常规剂量煎煮1～2 h就已足够，若剂量达到200 g以上，应煎煮2～3 h[4]。凡有阴虚和热证患者忌用附子，心脏病有房室传导阻滞及孕妇均禁用附子。心衰、年老、体弱、心功能减退及肝肾功能不全者应慎用[5]。
本研究显示，附子不良反应事件与煎煮方法、煎煮时间相关，延长附子先煎时间、总共煎煮时间可能会减少不良事件的发生，单次剂量过大是附子不良事件发生的危险因素。甘草、干姜与附子配伍并未显示出提高用药安全性，附子与半夏可以配伍应用，附子与细辛配伍应用，则有增加附子毒性的可能，以上结果与传统认识差距较大，并提示应重新认识古代“十八反”之说。
[参考文献]
[1]高东宸,张丽雅.药物不良反应监察指南[M] ......
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