某院2006~2010年抗铜绿假单胞菌的药物敏感性分析(2)
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参见附件。
1.3 体外药敏实验
根据美国临床实验室标准化委员会(CLSI)2006版要求，药敏实验采用K-B法，药敏纸片购自英国0xiod 公司，分别为：亚胺培南(IPM)、头孢哌酮/舒巴坦(CFP/SA)、头孢他啶(CAZ)、头孢曲松(CRO)、头孢吡肟(FEP)、头孢噻肟(CTX)、左旋氧氟沙星(LVF)、阿米卡星(AN)、哌拉西林(PIP)、复方新诺明(SMZ)、环丙沙星(CIP)、哌拉西林/他唑巴坦(TZP)。
1.4 质量控制
ATCC 25922 大肠埃希菌、ATCC 27853 铜绿假单胞菌、ATCC 25923 金黄色葡萄球菌作为质控菌株，对上述过程进行全程质控。
2 结果
2.1 5年间铜绿假单胞菌构成比
具体见表1。
2.2 药敏结果
具体见表2。数据显示，对铜绿假单胞菌敏感率为50%～70%的抗菌药物：亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林、环丙沙星，左氧氟沙星；以上抗菌药物除左氧氟沙星，对铜绿假单胞菌总敏感率均>60%。对抗铜绿假单胞菌敏感率>70%的抗菌药物：头孢哌酮钠/舒巴坦、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦；对铜绿假单胞菌一直保持较低的药物敏感性，敏感率<30%的抗菌药物：头孢曲松、复方新诺明、头孢噻肟钠。
2.3 部分抗菌药物敏感趋势
部分呈上升趋势的抗菌药物：头孢哌酮钠/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦；部分呈下降趋势的抗菌药物：亚胺培南、头孢他啶、左氧氟沙星。见图1。
3 讨论
铜绿假单胞菌是医院感染最常见的条件致病菌，由于其分离率高、耐药性广泛、治疗困难、病死率高并时有暴发流行而成为医院感染和抗生素耐药的新热点，也是临床治疗的难点。目前抗铜绿假单胞菌的临床治疗策略一般选用药物为第三代头孢菌素：头孢他啶、头孢哌酮/他唑巴坦(舒巴坦)以及碳青霉烯类[2]。本文抗菌药物敏感结果显示，以上临床治疗铜绿假单胞菌所选用抗菌药物现仍保持较高的敏感性，总敏感率均达60%以上。值得关注的是，亚胺培南、头孢他啶及左氧氟沙星，5年来其药物敏感性呈部分下降趋势，笔者对此分析以下：
(1)亚胺培南对铜绿假单胞菌的药物敏感率2006～2010年从77.5%降至55.6%；头孢他啶对铜绿假单胞菌的药物敏感率2006～2009年从76.8%降至51.6%。此结果与β-内酰胺抗生素在目前临床治疗过程中，长期存在不规范使用有关，特别是近期已经出现了对亚胺培南和第三代头孢菌素都耐药的多重耐药铜绿假单胞菌，对于临床有效控制感染已构成严重威胁[3]。钟国权等[4]曾有报道，使用过亚胺培南药物的患者产生耐药的概率是未用过者的24倍，其次，患者接受过其他β-内酰胺类药物进行抗感染治疗，可能会激活β-内酰胺酶生成脱抑制，继而诱导铜绿假单胞菌失去其孔蛋白OprD2，形成对亚胺培南耐药。
(2)氟喹诺酮类药物是当前临床治疗铜绿假单胞菌较常用的抗菌药物。从曲线图中看出，左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的药物敏感率2006～2009年从74.4%降至47.2.%，呈明显下降趋势。这可能与铜绿假单胞菌的复杂的耐药机制有关，细菌Ⅱ类和Ⅳ类拓扑异构酶基因突变是细菌对喹诺酮类药物耐药的主要机制[5]。其次，细菌产生生物膜耐药已经成为细菌又一重要的耐药途径。据研究表明[6]，左氧氟沙星能诱导出铜绿假单胞菌形成生物膜的速度加快，这也提示了临床对于铜绿假单胞菌感染的患者，如果使用左氧氟沙星治疗，一定要使用MPC(防突变浓度)浓度以上的左氧氟沙星，并且依据该抗菌药物PK/PD参数设计给药方案，切忌使用治疗浓度以下的左氧氟沙星治疗铜绿假单胞菌感染，使血中药物浓度达不到MPC，从而使急性感染变为慢性感染，严重影响抗菌治疗效果。
另从以上几组数据显示，哌拉西林/他唑巴坦总敏感率为76.37%，大于哌拉西林总敏感率的66.40%。含β-内酰胺酶抑制剂的复方β-内酰胺酶抗菌素，比未含β-内酰胺酶抑制剂的药物敏感性高，药物敏感性呈部分上升趋势。可能这与超广谱内酰胺酶(ESBLs)的产生有关。加用β-内酰胺酶抑制剂的目的主要在于恢复β-内酰胺类抗生素对产超广谱酶ESBLs细菌的抗菌活性。由此可见，铜绿假单胞菌对含β-内酰胺抑制剂的β-内酰胺类抗菌药物，比单一β-内酰胺类抗菌活性更强，药物敏感性更高。
铜绿假单胞菌耐药机制极为复杂，对不同抗菌药耐药机制也有所不同，往往是数种耐药机制共同作用，因此，在临床实际工作中，应该强调合理使用抗生素，根据药敏结果正确选用敏感的抗菌药物进行规范治疗，是防止耐药性的产生，避免抗菌药物敏感性降低的有效手段。
[参考文献]
[1] 叶应妩，王毓三，申子瑜. 全国临床检验操作规程[M]. 3版. 南京：东南大学出版社，2006：736-833.
[2] 封尊玉. 铜绿假单胞菌的治疗策略[J]. 海南医学，2010，21(21)：57-58.
[3] 谢景超 ......
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