FLT3—ITD和DNMT3A R882基因联合突变在急性髓系白血病中的研究进展(2)
2 DNMT3A R882突变在AML中的发病机制DNMT3A基因位于染色体2p23上，编码相对分子质量为130 000的DNMT3A蛋白。DNMT3A蛋白属于DNA甲基转移酶家族，承担DNA从头甲基化的修饰工作，能够在完全去甲基化的CpG位点引入甲基，调控基因的表达。DNMT3A与 DNMT3L相结合形成DNMT3L-DNMT3A- DNMT3A- DNMT3L异源四聚体复合物，其中DNMT3A内二聚体界面含有DNA结合位点，在催化DNA甲基化反应中发挥重要作用[4-5]。而DNMT3A R882正好位于DNMT3A内二聚体界面。
Russler-Germain等[6]发现DNMT3A R882突变呈现出显性负调控的功能，能抑制野生型DNMT3A酶活性，而非简单的单倍剂量不足。大量研究表明DNMT3A R882突变导致DNMT3A基因能被正常转录和翻译，但缺乏完整的结构域和正常的蛋白构象。DNMT3A R882突变破坏DNMT3A内二聚体界面，得到的DNMT3A四聚体复合物仍然具有一定活性，但是DNMT3A与DNA迅速分离，使DNMT3A酶催化活性下降 ......
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