抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎发病机制的研究进展(1)

http://www.100md.com 2019年1月25日 《中国当代医药》 2019年第3期

     [摘要]抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是以小血管炎症为特征的全身自身免疫性疾病。AAV发病机制复杂，包括ANCA、抗中性粒细胞胞浆抗体(NETs)和中性粒细胞作为损伤介质的致病作用、补体系统调节失调以及T细胞的作用等方面的研究已取得了新的进展。本文就AAV发病机制的研究现状和最新进展进行综述。

    [关键词]抗中性粒细胞胞浆抗体;中性粒细胞胞外罗网;补体;T细胞

    [中图分类号] R364.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2019)1(c)-0016-03

    抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)是一组以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为特征的系统性自身免疫性疾病。据2012年美国Chapel Hill会议关于血管炎的命名分类法，将AAV分为肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic GPA，EGPA)。AAV是一种反复发作、逐渐加重的自身免疫性疾病。国外有研究统计[1]，其年发病率约为20/100万人，而70%～80%的AAV患者会累及肾脏，其次为肺脏、消化道受累，病情进展迅速，预后凶险。AAV发病机制复杂，与遗传倾向、环境污染、药物、感染等因素密切相关。本文旨在探讨AAV发病机制的最新研究进展，为其治疗方案的扩展提供新视野。

    1 ANCA的致病性

    ANCA是存在于系统性血管炎患者中的一类针对多形核粒细胞胞质颗粒和单核细胞溶酶体成分的循环自身抗体。AAV患者的发病与ANCA的存在密切相关，90%的GPA、MPA、EGPA患者均存在针对的髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)或蛋白酶3(proteinase 3，PR3)的ANCA。临床案例和动物模型实验中均有明确证据支持ANCA在AAV中的致病性。然而，ANCA自身免疫反应的起源尚不明确。针对诱发致病性ANCA反应的自身抗原的性质和来源，人们提出了几种假说，包括接触外源性抗原、内源性自身抗原、自身抗原表达与凋亡细胞的辅助作用或呈递抗原的中性粒细胞胞外罗网等。

    1.1外源性抗原

    细菌与自身抗原之间的分子模仿被认为是诱发致病性ANCA的一种机制。Kain等[2]报道了AAV患者体内抗人溶酶体相关膜蛋白2(lysosome associated membrane protein 2，LAMP2)抗体的存在。ANCA识别的表位与细菌黏附分子FimH具有完全同源性。用FimH产生的抗大鼠和抗人LAMP2抗体免疫大鼠形成了寡免疫坏死性新月体型肾小球肾炎。这些观察提示携带FimH的细菌感染可能引发对LAMP2的交叉反应性自身免疫反应，并导致AAV。最近，Kim等[3]的研究显示，用与人PR3的同源性>30%的绿色糖单孢菌的重组丝氨酸蛋白酶免疫C57BL/6小鼠，所有小鼠均产生较高水平的PR3-ANCA，且其中40%的小鼠发展为肺肉芽肿。

    1.2内源性自身抗原

    致病型ANCA的另一个机制是由与自身抗原互补的多肽引起自身免疫反应。研究显示PR3-ANCA所致的AAV患者循环中不仅有抗PR3肽(即抗PR3)抗体，而且有抗PR3反义肽的抗体。抗PR3反义肽的特异性记忆T细胞在PR3-ANCA患者中也被检测到[4]。PR3正义肽和反义肽[互补PR3(complementary PR3，c-PR3)]分别由PR3基因的正义链和反义链编码。抗c-PR3的独特型抗体可诱导与原PR3反应的抗独特型抗体，用c-PR3免疫小鼠可引发抗PR3抗体的产生。内源性c-PR3肽或来自细菌的模仿c-PR3肽的外源肽可引发抗c-PR3的免疫应答。有趣的是，c-PR3与多种细菌肽具有同源性，这提高了微生物感染通过独特机制和互补的分子模仿引起ANCA自身免疫反应和AAV的可能性。这种对自身抗原反义或互补肽产生免疫应答的理论得到了研究的支持，即注射一种与自身抗原肾小球基底膜肽互补的肽可诱导致病的抗肾小球基底膜抗体[5]。

    1.3中性粒细胞胞外罗网(neutrophil extracellular traps，NETs)

    NETs是机体在应答细菌感染的过程中中性粒细胞释放的由核酸物质与MPO、PR3、抗菌肽LL-37、弹性蛋白酶等多种颗粒蛋白组成的细胞外网络[6]。当各种原因引起的NETs过度生成、结构异常及脱氧核糖核酸酶1(deoxyribonuclease1，DNase1)活性異常导致NETs清除障碍时，体内大量NETs的蓄积，可诱导ANCA形成相关，与AAV的发病密切相关。

    NETs中MPO、PR3等多种颗粒蛋白可通过Toll样受体9(Toll like receptor-9，TLR-9)激活自身反应性B淋巴细胞。NETs中的内源性抗菌肽LL37(cathelicidin LL-37)可成为将自身DNA转化为浆细胞样树突状细胞(pDC)活化剂的关键分子，使pDC产生大量干扰素α、胱冬肽酶-1和炎性小体。通过NETs激活炎性小体可增加白介素(interleutin，IL)-1β、IL-18的释放和合成，这反过来又可以诱导NETs形成。此外，IL-8黏附于局部活化的内皮细胞并产生在其细胞表面上表达的PR3和MPO的NETs。同时，已有研究显示，ANCA相关性血管炎中的ANCA-IgG可诱导激发的中性粒细胞产生NETs[7]，提示ANCA可延续NETs产生的恶性循环。这些证据进一步证明了NETs在AAV发病机制中作为ANCA抗体形成来源的中枢致病作用。(范明华 邢广群)

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