慢性心力衰竭与血清脂联素的相关研究进展(1)
作者单位：054000 河北省邢台市医学高等专科学校
通讯作者：刁雅洁
【摘要】 目的 探讨慢性心力衰竭与血清脂联素的相关性。方法 参阅近年来的有关临床研究资料。结果 多数临床资料显示，血清脂联素水平可随心力衰竭患者心功能不全分级的递增而明显升高；少数临床研究显示相反的结果；另有资料显示，冠心病心力衰竭患者根据冠心病分类不同呈动态变化。结论 血清脂联素水平是预测CHF严重程度的重要指标，但尚不成熟，尚需进一步大规模的临床试验及基础实验的研究。
【关键词】 慢性心力衰竭； 血清脂联素； 综述
慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的血流动力学、神经内分泌代谢紊乱的临床综合征，是各种心脏病的严重阶段。脂联素(APN)是由脂肪细胞特异性分泌的一种脂肪细胞因子，多种研究显示其参与了心力衰竭的发生、进展、愈后及神经内分泌的激活，但具体作用机制和环节尚不明了。因此研究脂联素在心衰中的作用机制成为热点。本文就两者的研究现状做一综述。
1 慢性心力衰竭(CHF)主要病理变化与认知现状
1.1 心衰的病理变化 慢性心力衰竭的病理生理机制极其复杂，目前已经明确心力衰竭发生发展的实质是心室重构和神经内分泌及细胞因子激活。心室重构本身是由一系列复杂的分子和细胞机制造成的心肌结构、功能和表形的变化，其特征为：(1)病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；(2)心肌细胞凋亡，这是心力衰竭从代偿发展为失代偿的转折点；(3)心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加以及心室形状的改变：横径呈球形。在初始心肌损伤以后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统兴奋性增高，多种内源性神经分泌和细胞因子激活，其长期慢性激活促进心室重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌和细胞因子，形成恶性循环。
1.2 心力衰竭的研究现状 慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的血流动力学、神经内分泌代谢紊乱的临床综合征,病因包括冠心病、高血压病、瓣膜疾病等，其中冠心病占50%以上。二十世纪八十年代初，血流动力学异常一直被认为是心力衰竭发生发展的机制，然而异常血流动力学的纠正尽管能改善心衰患者的临床症状和体征，却不能改善心衰的病程和预后，据数字统计，住院患者年均死亡率仍然在30%～50%，5年死亡率保持在40%～60%，5年存活率25%(男)～38%(女)。八十年代后，随着分子生物化学的发展，心衰发生发展机制的深入研究，认识到心衰发生发展的实质是心室重构和神经内分泌及细胞因子激活。所以目前的研究转变为：从短期血流动力学、药理学措施转为长期修复的策略。治疗的目的不仅仅是改善症状，更重要的是针对心肌重构的机制，防止延缓心肌重构的发展，阻断恶性循环，从而降低心衰的死亡率。其关键是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。因此，研究神经内分泌因子在心衰中的作用和机制成为当前的热点。
2 CHF患者血清APN水平
多项研究证实，脂联素参与了心力衰竭的病理生理变化，参与了心力衰竭的发生、进展、愈后，参与了神经内分泌的激活，但其具体作用机制和环节尚不十分清楚。目前就临床研究资料有以下几种结果。
2.1 大多数研究显示，慢性心力衰竭患者血清脂联素水平显著升高，且随着慢性心力衰竭NYHA分级发生变化：NYHA分级越高，血清脂联素含量越高，当心力衰竭的程度减轻时，血清脂联素的水平亦随之降低[1～4]。
2.2 少数临床研究资料显示相反的结果：心力衰竭患者血清脂联素水平低于健康对照组，且随着心功能损害的严重程度而下降更明显[5]。该研究对象为住院患者100例，病因包括扩张型心肌病、缺血型心肌病、高血压心脏病、瓣膜性心脏病。所选患者按纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级标准分组，心功能Ⅱ级34例；Ⅲ级32例；Ⅳ级34例。
2.3 有研究结果显示，冠心病无心功能不全组血清脂联素水平明显降低，为(4.79±1.61) μg/ml，而冠心病合并心功能不全组血清脂联素水平显著升高，为(14.22±5.34) μg/ml，正常对照组为(6.98±1.62) μg/ml，P<0.001，血清脂联素水平随着冠心病合并心力衰竭患者心功能不全分级的递增而明显增高(P<0.01)[3]。另有研究结果显示，在急性冠脉综合征(ACS)、稳定型心绞痛(SAP)、冠状动脉疾病(CAD)、急性心肌梗死(AMI)中血清脂联素的水平呈动态变化；CAD组血清脂联素明显低于正常对照组，ACS明显低于SAP及正常对照组；AMI在发病和早期恢复中，可能起到抗炎、保护血管内皮细胞的作用，并参与心肌梗死后的心室重构[6]。由此可见，APN的水平与CAD的类型有关。
3 脂联素在心衰中的作用机制
脂联素的抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血栓形成、改善胰岛素抵抗、调节能量代谢等作用机制已经被证实,但目前的研究结果还不能解释心功能不全患者脂联素的水平为何会随心力衰竭的严重程度而升高，且随着心力衰竭程度的减轻而下降。目前研究有以下几种观点：
3.1 心衰时能量消耗增加，伴有脂质代谢紊乱。脂联素加快脂肪动员，促进产生更多的游离脂肪酸和β羟丁酸等酸性物质，因此有人推测：高脂联素水平可能是心衰患者机体高消耗状态的一种标志[3]，亦可能是机体对体脂改变的一种生理性保护反应[6]，是疾病严重程度的一种代偿。持这种观点的人认为，心衰患者因营养摄取不足和吸收不完全，伴随着能量代谢障碍。
3.2 高水平的APN是通过激活AMPK途径调节能量代谢，发挥改善心肌代谢的作用。APN主要通过与相应受体结合从而激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增值物激活受体(PPAR)来发挥生物学功能[7]。
3.3 研究发现，APN能够抑制转化生长因子β1，阻滞纤维化的发生，转化生长因子β1基因表达上调是脂质沉积的始动因素[8]。心力衰竭的病理变化是心肌细胞外基质沉积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织过渡纤维化导致收缩和舒张功能障碍。
3.4 有研究表明，利用重组APN可以阻止因负荷过重和肾上腺素能诱导的心肌细胞肥大，特别是阻断AMPK途径导致心肌细胞肥大的信号转导，从而阻止心功能恶化。在由AMPK低下介导的压力负荷过重和糖代谢时受损的小鼠中，APN缺乏将促进其心肌重构，补充外源性的APN可能逆转APK缺乏引起的小鼠左室肥厚和心脏扩大。另有研究表明，用腺病毒介导的APK治疗APK缺乏的小鼠可以减少压力负荷过重所致的心肌重构，其机制也是通过AMPK阻止导致心肌肥大的信号转导，从而防止心肌细胞肥大。除此之外APN还能抑制超氧化物产生，提高内皮型一氧化氮合成酶活性，从而起抗增殖作用，和对抗β肾上腺素能激活作用，而这些方面都与心肌重构密切相关。
3.5 有研究显示，APN可以通过AMPK信号传导和IR的途径来抑制心肌细胞肥大和细胞凋亡，心肌间质纤维化及继之的心肌重构导致的心衰[9]。也有人发现，APN是通过抑制NOS和NADP氧化酶的表达及进一步的氧化自由基的损伤，促使心脏免受缺血再灌注的损伤[10]。有人在心梗小鼠的模型中发现，APN通过增加梗死边缘带的毛细血管密度抑制心肌细胞肥大，减少梗死区心肌细胞凋亡，抑制梗死边缘心肌间质纤维化，从而改善收缩功能不全[11]。 (刁雅洁 张博)
通讯作者：刁雅洁
【摘要】 目的 探讨慢性心力衰竭与血清脂联素的相关性。方法 参阅近年来的有关临床研究资料。结果 多数临床资料显示，血清脂联素水平可随心力衰竭患者心功能不全分级的递增而明显升高；少数临床研究显示相反的结果；另有资料显示，冠心病心力衰竭患者根据冠心病分类不同呈动态变化。结论 血清脂联素水平是预测CHF严重程度的重要指标，但尚不成熟，尚需进一步大规模的临床试验及基础实验的研究。
【关键词】 慢性心力衰竭； 血清脂联素； 综述
慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的血流动力学、神经内分泌代谢紊乱的临床综合征，是各种心脏病的严重阶段。脂联素(APN)是由脂肪细胞特异性分泌的一种脂肪细胞因子，多种研究显示其参与了心力衰竭的发生、进展、愈后及神经内分泌的激活，但具体作用机制和环节尚不明了。因此研究脂联素在心衰中的作用机制成为热点。本文就两者的研究现状做一综述。
1 慢性心力衰竭(CHF)主要病理变化与认知现状
1.1 心衰的病理变化 慢性心力衰竭的病理生理机制极其复杂，目前已经明确心力衰竭发生发展的实质是心室重构和神经内分泌及细胞因子激活。心室重构本身是由一系列复杂的分子和细胞机制造成的心肌结构、功能和表形的变化，其特征为：(1)病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；(2)心肌细胞凋亡，这是心力衰竭从代偿发展为失代偿的转折点；(3)心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加以及心室形状的改变：横径呈球形。在初始心肌损伤以后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统兴奋性增高，多种内源性神经分泌和细胞因子激活，其长期慢性激活促进心室重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌和细胞因子，形成恶性循环。
1.2 心力衰竭的研究现状 慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的血流动力学、神经内分泌代谢紊乱的临床综合征,病因包括冠心病、高血压病、瓣膜疾病等，其中冠心病占50%以上。二十世纪八十年代初，血流动力学异常一直被认为是心力衰竭发生发展的机制，然而异常血流动力学的纠正尽管能改善心衰患者的临床症状和体征，却不能改善心衰的病程和预后，据数字统计，住院患者年均死亡率仍然在30%～50%，5年死亡率保持在40%～60%，5年存活率25%(男)～38%(女)。八十年代后，随着分子生物化学的发展，心衰发生发展机制的深入研究，认识到心衰发生发展的实质是心室重构和神经内分泌及细胞因子激活。所以目前的研究转变为：从短期血流动力学、药理学措施转为长期修复的策略。治疗的目的不仅仅是改善症状，更重要的是针对心肌重构的机制，防止延缓心肌重构的发展，阻断恶性循环，从而降低心衰的死亡率。其关键是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。因此，研究神经内分泌因子在心衰中的作用和机制成为当前的热点。
2 CHF患者血清APN水平
多项研究证实，脂联素参与了心力衰竭的病理生理变化，参与了心力衰竭的发生、进展、愈后，参与了神经内分泌的激活，但其具体作用机制和环节尚不十分清楚。目前就临床研究资料有以下几种结果。
2.1 大多数研究显示，慢性心力衰竭患者血清脂联素水平显著升高，且随着慢性心力衰竭NYHA分级发生变化：NYHA分级越高，血清脂联素含量越高，当心力衰竭的程度减轻时，血清脂联素的水平亦随之降低[1～4]。
2.2 少数临床研究资料显示相反的结果：心力衰竭患者血清脂联素水平低于健康对照组，且随着心功能损害的严重程度而下降更明显[5]。该研究对象为住院患者100例，病因包括扩张型心肌病、缺血型心肌病、高血压心脏病、瓣膜性心脏病。所选患者按纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级标准分组，心功能Ⅱ级34例；Ⅲ级32例；Ⅳ级34例。
2.3 有研究结果显示，冠心病无心功能不全组血清脂联素水平明显降低，为(4.79±1.61) μg/ml，而冠心病合并心功能不全组血清脂联素水平显著升高，为(14.22±5.34) μg/ml，正常对照组为(6.98±1.62) μg/ml，P<0.001，血清脂联素水平随着冠心病合并心力衰竭患者心功能不全分级的递增而明显增高(P<0.01)[3]。另有研究结果显示，在急性冠脉综合征(ACS)、稳定型心绞痛(SAP)、冠状动脉疾病(CAD)、急性心肌梗死(AMI)中血清脂联素的水平呈动态变化；CAD组血清脂联素明显低于正常对照组，ACS明显低于SAP及正常对照组；AMI在发病和早期恢复中，可能起到抗炎、保护血管内皮细胞的作用，并参与心肌梗死后的心室重构[6]。由此可见，APN的水平与CAD的类型有关。
3 脂联素在心衰中的作用机制
脂联素的抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血栓形成、改善胰岛素抵抗、调节能量代谢等作用机制已经被证实,但目前的研究结果还不能解释心功能不全患者脂联素的水平为何会随心力衰竭的严重程度而升高，且随着心力衰竭程度的减轻而下降。目前研究有以下几种观点：
3.1 心衰时能量消耗增加，伴有脂质代谢紊乱。脂联素加快脂肪动员，促进产生更多的游离脂肪酸和β羟丁酸等酸性物质，因此有人推测：高脂联素水平可能是心衰患者机体高消耗状态的一种标志[3]，亦可能是机体对体脂改变的一种生理性保护反应[6]，是疾病严重程度的一种代偿。持这种观点的人认为，心衰患者因营养摄取不足和吸收不完全，伴随着能量代谢障碍。
3.2 高水平的APN是通过激活AMPK途径调节能量代谢，发挥改善心肌代谢的作用。APN主要通过与相应受体结合从而激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增值物激活受体(PPAR)来发挥生物学功能[7]。
3.3 研究发现，APN能够抑制转化生长因子β1，阻滞纤维化的发生，转化生长因子β1基因表达上调是脂质沉积的始动因素[8]。心力衰竭的病理变化是心肌细胞外基质沉积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织过渡纤维化导致收缩和舒张功能障碍。
3.4 有研究表明，利用重组APN可以阻止因负荷过重和肾上腺素能诱导的心肌细胞肥大，特别是阻断AMPK途径导致心肌细胞肥大的信号转导，从而阻止心功能恶化。在由AMPK低下介导的压力负荷过重和糖代谢时受损的小鼠中，APN缺乏将促进其心肌重构，补充外源性的APN可能逆转APK缺乏引起的小鼠左室肥厚和心脏扩大。另有研究表明，用腺病毒介导的APK治疗APK缺乏的小鼠可以减少压力负荷过重所致的心肌重构，其机制也是通过AMPK阻止导致心肌肥大的信号转导，从而防止心肌细胞肥大。除此之外APN还能抑制超氧化物产生，提高内皮型一氧化氮合成酶活性，从而起抗增殖作用，和对抗β肾上腺素能激活作用，而这些方面都与心肌重构密切相关。
3.5 有研究显示，APN可以通过AMPK信号传导和IR的途径来抑制心肌细胞肥大和细胞凋亡，心肌间质纤维化及继之的心肌重构导致的心衰[9]。也有人发现，APN是通过抑制NOS和NADP氧化酶的表达及进一步的氧化自由基的损伤，促使心脏免受缺血再灌注的损伤[10]。有人在心梗小鼠的模型中发现，APN通过增加梗死边缘带的毛细血管密度抑制心肌细胞肥大，减少梗死区心肌细胞凋亡，抑制梗死边缘心肌间质纤维化，从而改善收缩功能不全[11]。 (刁雅洁 张博)