肾上腺素能受体与肿瘤发生和发展关系的研究进展(2)
尽管以上这些研究证实了肾上腺素能受体的信号通路与离子通道之间确实存在着一定的联系，然而二者如何偶联在一起的机制目前仍旧不清楚，这还有待进一步的研究阐明。
2 肾上腺素能受体信号转导途径对肿瘤细胞细胞周期的影响
众所周知，肿瘤细胞的细胞周期调节失控，是导致肿瘤细胞可以快速、大量增殖的直接原因。Schuller等对于肺腺癌的相关研究就表明，NNK可以通过β-AR介导的花生四烯酸(AA)的释放加强DNA的合成从而促进肿瘤细胞的增殖。Kimura A等研究发现，AR中G蛋白的β、γ亚单位可以抑制促性腺激素释放激素受体的活化，而后者可以通过MAPK/ERK激酶途径使Gi/Go蛋白失活从而抑制卵巢癌细胞的恶性增殖。香港中文大学对胃癌的一项研究[8]也得到了类似的结论。他们发现，尼古丁活化β-AR后可激活COX-2(环氧合酶-2)进而影响细胞周期蛋白如cyclinD1，促进细胞周期中从G1期向S期的过渡从而引起促瘤的效应。
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肾上腺素能受体对机体中存在重要的抑瘤机制--抑癌基因和凋亡调节相关分子也有影响。俄亥俄州立大学的一项胰腺癌的研究[14]发现，β2-AR活化后可以导致miRNA-132和miRNA-212的表达上调。而后者又会产生以下两方面效应：首先，这两种miRNA可下调抑癌基因Rb基因的转录，引起Rb蛋白(成视网膜母细胞瘤蛋白)水平下降；另一方面，它们可以使转录因子E2F上调。这两种效应最终促进细胞周期完成G1-S的过渡，从而促进胰腺癌的发生和发展。佛罗里达大学的一项研究[15]表明，尼古丁可以通过激活β-AR，使bad蛋白(隶属于bcl-2家族)多位点磷酸化，导致其失去促进凋亡的作用，从而成为吸烟者易患肺癌的原因之一。同一课题组的另一研究则揭示了更为详细的作用机制：NNK激活β-AR通过下游传导活化PKCiota(PKC的一个亚型)，进而导致bad蛋白Ser-112，Ser-136，and Ser-155三个位点发生磷酸化，使之失去促凋亡的功效，最终导致肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)癌细胞的存活。
3 肾上腺素能受体的其他作用
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除了以上所述的机制外，有些研究也提及了肾上腺素能受体的一些其他效用，但其具体作用通路尚不明确。
肾上腺素能受体可以调节细胞与抗原的相互作用。Hanai等在前列腺癌研究中发现，α1-AR阻滞剂可以通过降低前列腺特异性抗原(PSA)水平改善前列腺癌患者的症状[16]。Thomas P等在对肝癌的研究中发现，β2-AR可通过调节KUPFFER细胞与CEA(癌胚胎抗原体)的作用使得肿瘤细胞释放更多的IL-2和IL-10，从而促进肿瘤的转移。
有研究发现肾上腺素能受体还与肿瘤的恶病质有关。血浆蛋白锌-α2-糖蛋白(ZAG)作为一种脂质动员因子，可以通过增加脂肪动员和利用使得癌症病人发生癌症恶病质，而研究者通过阻滞β3型肾上腺素能受体可以将该效应完全阻滞[17]。另外，人们还发现α1-AR的减少会影响甲状腺素的作用，进而使机体发生恶病质的低血糖症状[18]。
除此之外，Sayed D等[19]的研究发现，β-AR可以上调microRNA-21，而后者可以下调SPRY2(一种磷蛋白，可抑制分支形态以及突起等副产物的生成)的表达水平，从而使结肠癌癌细胞突起生成增多，利于其侵袭与扩散。
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通过深入研究肾上腺素能受体与肿瘤发生发展的关系，可以更好地理解肿瘤形成及转移的机制，进而为肿瘤的预防和治疗打开新的思路与方向。然而，目前仍有很多问题有待深入认识，比如在β-AR下游通路的研究中，PKA的作用获得了普遍认可，但是对于PKC却是各执一词，PKC在其中到底有何作用尚待研究。当然，除了以上大量研究提供的肾上腺素能受体促瘤效应的证据之外，也有研究表明肾上腺素能受体具有抑瘤效应[20]。
参考文献
[1] Perrone M G， Notarnicola M， Caruso M G， et al. Upregulation of beta3-adrenergic receptor mRNA in human colon cancer: a preliminary study[J]. Oncology， 2008，75(3-4):224-229.
[2] Askari M D， Tsao M S， Schuller H M. The tobacco-specific carcinogen， 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone stimulates proliferation of immortalized human pancreatic duct epithelia through beta-adrenergic transactivation of EGF receptors[J]. Cancer Res Clin Oncol，2005，131(10):639-648.
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[3] Al-Wadei H A， Al-Wadei M H， Masi T， et al. Chronic exposure to estrogen and the tobacco carcinogen NNK cooperatively modulates nicotinic receptors in small airway epithelial cells[J]. Lung Cancer，2010，69(1):33-39.
[4] Khan S， Tisdale M J. Catabolism of adipose tissue by a tumour-produced lipid-mobilising factor[J]. Int J Cancer， 1999，80(3):444-447.
[5] Thaker P H， Lutgendorf S K， Sood A K. The neuroendocrine impact of chronic stress on cancer[J]. Cell Cycle，2007，15(4):430-433.
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[6] Chigaev A， Waller A， Amit O， et al. Galphas-coupled receptor signaling actively down-regulates alpha4beta1-integrin affinity: a possible mechanism for cell de-adhesion[J]. BMC Immunol，2008，5(9):26.
[7] Schuller H M. Nitrosamines as nicotinic receptor ligands[J]. Life Sci，2007，80(24-25):2274-2280.
[8] Shin V Y， Jin H C， Ng E K， et al. Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone induce cyclooxygenase-2 activity in human gastric cancer cells: Involvement of nicotinic acetylcholine receptor(nAChR) and beta-adrenergic receptor signaling pathways[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2008，233(2):254-261., http://www.100md.com(苏敏 师稳再 丛科 孟钰童 秦君芳 倪虹)
2 肾上腺素能受体信号转导途径对肿瘤细胞细胞周期的影响
众所周知，肿瘤细胞的细胞周期调节失控，是导致肿瘤细胞可以快速、大量增殖的直接原因。Schuller等对于肺腺癌的相关研究就表明，NNK可以通过β-AR介导的花生四烯酸(AA)的释放加强DNA的合成从而促进肿瘤细胞的增殖。Kimura A等研究发现，AR中G蛋白的β、γ亚单位可以抑制促性腺激素释放激素受体的活化，而后者可以通过MAPK/ERK激酶途径使Gi/Go蛋白失活从而抑制卵巢癌细胞的恶性增殖。香港中文大学对胃癌的一项研究[8]也得到了类似的结论。他们发现，尼古丁活化β-AR后可激活COX-2(环氧合酶-2)进而影响细胞周期蛋白如cyclinD1，促进细胞周期中从G1期向S期的过渡从而引起促瘤的效应。
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肾上腺素能受体对机体中存在重要的抑瘤机制--抑癌基因和凋亡调节相关分子也有影响。俄亥俄州立大学的一项胰腺癌的研究[14]发现，β2-AR活化后可以导致miRNA-132和miRNA-212的表达上调。而后者又会产生以下两方面效应：首先，这两种miRNA可下调抑癌基因Rb基因的转录，引起Rb蛋白(成视网膜母细胞瘤蛋白)水平下降；另一方面，它们可以使转录因子E2F上调。这两种效应最终促进细胞周期完成G1-S的过渡，从而促进胰腺癌的发生和发展。佛罗里达大学的一项研究[15]表明，尼古丁可以通过激活β-AR，使bad蛋白(隶属于bcl-2家族)多位点磷酸化，导致其失去促进凋亡的作用，从而成为吸烟者易患肺癌的原因之一。同一课题组的另一研究则揭示了更为详细的作用机制：NNK激活β-AR通过下游传导活化PKCiota(PKC的一个亚型)，进而导致bad蛋白Ser-112，Ser-136，and Ser-155三个位点发生磷酸化，使之失去促凋亡的功效，最终导致肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)癌细胞的存活。
3 肾上腺素能受体的其他作用
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除了以上所述的机制外，有些研究也提及了肾上腺素能受体的一些其他效用，但其具体作用通路尚不明确。
肾上腺素能受体可以调节细胞与抗原的相互作用。Hanai等在前列腺癌研究中发现，α1-AR阻滞剂可以通过降低前列腺特异性抗原(PSA)水平改善前列腺癌患者的症状[16]。Thomas P等在对肝癌的研究中发现，β2-AR可通过调节KUPFFER细胞与CEA(癌胚胎抗原体)的作用使得肿瘤细胞释放更多的IL-2和IL-10，从而促进肿瘤的转移。
有研究发现肾上腺素能受体还与肿瘤的恶病质有关。血浆蛋白锌-α2-糖蛋白(ZAG)作为一种脂质动员因子，可以通过增加脂肪动员和利用使得癌症病人发生癌症恶病质，而研究者通过阻滞β3型肾上腺素能受体可以将该效应完全阻滞[17]。另外，人们还发现α1-AR的减少会影响甲状腺素的作用，进而使机体发生恶病质的低血糖症状[18]。
除此之外，Sayed D等[19]的研究发现，β-AR可以上调microRNA-21，而后者可以下调SPRY2(一种磷蛋白，可抑制分支形态以及突起等副产物的生成)的表达水平，从而使结肠癌癌细胞突起生成增多，利于其侵袭与扩散。
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通过深入研究肾上腺素能受体与肿瘤发生发展的关系，可以更好地理解肿瘤形成及转移的机制，进而为肿瘤的预防和治疗打开新的思路与方向。然而，目前仍有很多问题有待深入认识，比如在β-AR下游通路的研究中，PKA的作用获得了普遍认可，但是对于PKC却是各执一词，PKC在其中到底有何作用尚待研究。当然，除了以上大量研究提供的肾上腺素能受体促瘤效应的证据之外，也有研究表明肾上腺素能受体具有抑瘤效应[20]。
参考文献
[1] Perrone M G， Notarnicola M， Caruso M G， et al. Upregulation of beta3-adrenergic receptor mRNA in human colon cancer: a preliminary study[J]. Oncology， 2008，75(3-4):224-229.
[2] Askari M D， Tsao M S， Schuller H M. The tobacco-specific carcinogen， 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone stimulates proliferation of immortalized human pancreatic duct epithelia through beta-adrenergic transactivation of EGF receptors[J]. Cancer Res Clin Oncol，2005，131(10):639-648.
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[3] Al-Wadei H A， Al-Wadei M H， Masi T， et al. Chronic exposure to estrogen and the tobacco carcinogen NNK cooperatively modulates nicotinic receptors in small airway epithelial cells[J]. Lung Cancer，2010，69(1):33-39.
[4] Khan S， Tisdale M J. Catabolism of adipose tissue by a tumour-produced lipid-mobilising factor[J]. Int J Cancer， 1999，80(3):444-447.
[5] Thaker P H， Lutgendorf S K， Sood A K. The neuroendocrine impact of chronic stress on cancer[J]. Cell Cycle，2007，15(4):430-433.
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[6] Chigaev A， Waller A， Amit O， et al. Galphas-coupled receptor signaling actively down-regulates alpha4beta1-integrin affinity: a possible mechanism for cell de-adhesion[J]. BMC Immunol，2008，5(9):26.
[7] Schuller H M. Nitrosamines as nicotinic receptor ligands[J]. Life Sci，2007，80(24-25):2274-2280.
[8] Shin V Y， Jin H C， Ng E K， et al. Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone induce cyclooxygenase-2 activity in human gastric cancer cells: Involvement of nicotinic acetylcholine receptor(nAChR) and beta-adrenergic receptor signaling pathways[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2008，233(2):254-261., http://www.100md.com(苏敏 师稳再 丛科 孟钰童 秦君芳 倪虹)