MA方案治疗成人急性非淋巴细胞白血病的疗效分析
【摘要】 目的：以米托蒽醌和阿糖胞苷作为诱导，对治疗成人急性非淋巴细胞白血病初治患者疗效的分析。方法：对20例成人急性非淋巴细胞白血病患者采用米托蒽醌和阿糖胞苷联合化疗。结果：完全缓解8例，部分缓解6例，总有效率达70%。结论：在强力支持治疗的基础上，MA方案治疗成人难治性急性非淋巴细胞白血病有较好的疗效，其毒副作用可以耐受。
【关键词】 米托蒽醌； 阿糖胞苷； MA方案； 诱导治疗
成人急性非淋巴细胞白血病由于其具有特殊的临床和生物学特征，使得治疗棘手且风险性很大[1]。目前DA方案作为常规治疗急性非淋巴细胞白血病的诱导治疗方案，所表现出来的弊端使其限制了使用范围。其耐受性差、缓解率低且缓解时间短，化疗后出现的长时间抑制骨髓恢复，造成治疗效果差。这也是当前此方案的治疗难点。本院采用米托蒽醌(MTZ)与阿糖胞苷(Ara-C)的双重作用治疗成人急性非淋巴细胞白血病20例，具体报告如下。
, 百拇医药 1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究对20例入住本院的成人急性非淋巴细胞白血病患者进行研究，其中诊断标准采用1986年9月20日天津白血病分类分型讨论会提出的诊断标准[2]，男11例、女9例，年龄55～62岁。对患者进行FAB分类：1例M1、8例M2、4例M4、7例M5。血象：血红蛋白40～75 g/L，白细胞(0.8～3.0)×109/L，血小板(15～70)×109/L。骨髓象：有核细胞增生低下7例，增生活跃10例，明显活跃1例。20例患者心、肝、脾、肠胃均无功能性障碍。
1.2 治疗方法 (1)米托蒽醌4～6 mg/m2、d1～3；阿糖胞苷100～150 mg/m2、d1～7；在化疗结束时查骨髓象，如增生活跃，则延长阿糖胞苷2～3 d；甲氨蝶呤20～30 mg/d静脉滴注，连用2 d；足叶乙甙100 mg/d静脉滴注，连用7 d。视患者年龄和体表面积调整米托蒽醌和阿糖胞苷用量。7 d为一个疗程；(2)为减少消化道不良反应，每次用药前使用8 mg的恩丹西酮；(3)当白细胞低于0.5×109/L时，使用粒系集落刺激因子；高于1.5×109/L时，停药；(4)治疗前后进行肝、肾功能、电解质、心电图、心肌酶、心功能(射血分数)检查，从治疗开始每天检查血常规，具有明显的贫血表现且血红蛋白低于60 g/L时，输红细胞；血小板低于20×109/L且伴随出血时输血小板；(5)对病房消毒，坐浴，漱口，抗感染护理、输成分血等。于化疗结束后第16天复查骨髓。一个疗程为7 d，7 d后观察临床疗效。
, 百拇医药
1.3 辅助治疗 (1)使用枢复宁降低患者的胃肠道反应、止吐；(2)成分输血；(3)抗感染治疗；(4)若粒细胞缺乏，采用粒细胞集落刺激因子治疗；(5)相关辅助治疗有：隔离病房、紫外线消毒、1∶5000高锰酸钾坐浴、双氧水、碳酸氢钠漱口。
1.4 疗效评定标准 治疗1疗程后依照全国白血病化疗标准进行评价[2]。疗效有：CR完全缓解、PR部分缓解、NR未缓解。完全缓解和部分缓解与治疗总数比为有效率。
2 结果
2.1 临床疗效 20例患者经过1个疗程的化疗，9例完全缓解(45%)、5例部分缓解(25%)、6例未缓解(30%)。总有效率为70%。经过2个疗程完全缓解的患者有3例。
2.2 副作用 (1)骨髓抑制明显，所有患者造血功能均受不同程度影响，外周血全血细胞减少；在化疗5～12 d间出现6例外周血白细胞减少，最低0.2×109/L的情况，受到抑制的时间为10～24 d，平均17 d；8例血小板小于20×109/L；
, 百拇医药
(2)合并感染：12例患者出现合并感染，1例口腔感染、4例上呼吸道感染、5例下呼吸道感染、1例腹泻、1例肛门感染；(3)出血并发症9例，集中表现为皮肤有出血点和瘀斑、鼻出血、牙龈出血，经过血小板输血、止血等方法得到控制，未出现消化道和脑出血；(4)消化道反应：虽然使用枢复宁止吐，但仍有患者出现恶心、呕吐、厌食等现象；(5)6例患者出现不同程度的脱发现象。
3 讨论
白细胞的耐药性往往导致了白血病治疗失败，对于难以治疗且复发性较高的成人急性非淋巴细胞白血病方法少、疗效差[3]。通常所采用的DA或HA治疗的完全缓解率在初次治疗较高50%～70%，但是复发后再次使用往往效果较差。
米托蒽醌是一种新型的蒽醌类抗肿瘤药，是一种嵌入型ToPoⅡ抑制剂，它通过与DAN交叉连接抑制ToPoⅡ，引起DNA链断裂，而起抗肿瘤作用，此外，还可通过代谢产生自由基，杀伤肿瘤细胞，属细胞周期非特异性药物[4]。米托蒽醌拥有与蒽环类相似的化学机构，通过烷化G-C碱基破坏DNA链，实验和临床均证明米托蒽醌与阿糖胞苷具有协同作用用于治疗成人急性非淋巴细胞白血病。同时代谢产生的自由基能够对肿瘤细胞有着杀伤作用。米托蒽醌的抗白血病活性要高于环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、甲氨蝶呤。实验表明，米托蒽醌在阿糖胞苷的作用下能够提升100倍的杀灭肿瘤的功能[5]。另外，米托蒽醌急性剂量限制性毒性为骨髓抑制，其骨髓抑制程度大于柔红霉素，主要表现为白细胞减少及血小板下降明显且持续时间较长，造血恢复缓慢，以及由于白细胞及血小板减少时间长而继发感染和出血。
, 百拇医药
此次研究发现，MA作为治疗成人急性非淋巴细胞白血病的诱导方案较为理想，可以作为首选方案。米托蒽醌的骨髓抑制程度要高于柔红霉素，白细胞和血小板的持续时间较长的明显下降导致患者造血功能受到抑制，恢复缓慢。进而容易产生出血或感染。治疗白血病能够完全缓解的前提就是在最短的时间内最大限度地杀灭白血病细胞，形成严重的骨髓增生低下的效果。本组中，并未发生严重的脏器功能损伤及致命的化疗相关并发症。临床研究发现，MA方案骨髓抑制作用要高于DA方案，通过抗感染和G-CSF治疗，青壮年患者往往能够渡过危险期。同行研究发现使用40～50 mg的米托蒽醌两周后出现了可以改变发生率为11%的高胆红素血症[6]。此次研究用量小，没有出现上述情况。化疗前易感染部位及感染后的细菌培养及药物敏感试验极其重要，可指导临床选择有效的抗生素控制感染，安全度过骨髓抑制期。
总结，即使米托蒽醌对骨髓抑制作用较强，却还容易出现出血和感染的情况，且其恢复周期长，但是经过积极的抗感染、G-CSF治疗，病情均属可控范围，对治疗成人急性非淋巴细胞有着一定的疗效，值得推广。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Heinemann V，Murray D，Walters R，et al.Mitoxantrone-in duced，DNA damage in leukemia cells is enhanced by treatment with high-dose arabinosylcytosine[J].Cancer Chemother Pharmacol，1998，22(4)：205-210.
[2] 张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准[M].北京：科学技术出版社，1998：373-380.
[3] 张覃沐.抗肿瘤药物的药理与临床应用[M].郑州：河南医科大学出版社，1999：177-179.
[4] 虞国慧.58例成人急性非淋巴细胞白血病诱导化疗[J].皖南医学报，2000，19(3)：l95.
, http://www.100md.com
[5] Preisler H D.Acute Myelogenous Leukemia.Gun2 FW，Henderson.ES.LeUkemia edll[M].New York：Grane and Strtton，1983：627.
[6] Feldman E J，Alberts D S，Arlin Z，et a1.Phase I clinical and pharmaco.Kinetic evaluation of high-dose rnitoxantrone in combination with cytarabine in patinel with acute leukemia[J].Clin Oncology，1993，11(3)：2002.
(收稿日期：2012-10-17) (本文编辑：陈丹云), 百拇医药(许慧)
【关键词】 米托蒽醌； 阿糖胞苷； MA方案； 诱导治疗
成人急性非淋巴细胞白血病由于其具有特殊的临床和生物学特征，使得治疗棘手且风险性很大[1]。目前DA方案作为常规治疗急性非淋巴细胞白血病的诱导治疗方案，所表现出来的弊端使其限制了使用范围。其耐受性差、缓解率低且缓解时间短，化疗后出现的长时间抑制骨髓恢复，造成治疗效果差。这也是当前此方案的治疗难点。本院采用米托蒽醌(MTZ)与阿糖胞苷(Ara-C)的双重作用治疗成人急性非淋巴细胞白血病20例，具体报告如下。
, 百拇医药 1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究对20例入住本院的成人急性非淋巴细胞白血病患者进行研究，其中诊断标准采用1986年9月20日天津白血病分类分型讨论会提出的诊断标准[2]，男11例、女9例，年龄55～62岁。对患者进行FAB分类：1例M1、8例M2、4例M4、7例M5。血象：血红蛋白40～75 g/L，白细胞(0.8～3.0)×109/L，血小板(15～70)×109/L。骨髓象：有核细胞增生低下7例，增生活跃10例，明显活跃1例。20例患者心、肝、脾、肠胃均无功能性障碍。
1.2 治疗方法 (1)米托蒽醌4～6 mg/m2、d1～3；阿糖胞苷100～150 mg/m2、d1～7；在化疗结束时查骨髓象，如增生活跃，则延长阿糖胞苷2～3 d；甲氨蝶呤20～30 mg/d静脉滴注，连用2 d；足叶乙甙100 mg/d静脉滴注，连用7 d。视患者年龄和体表面积调整米托蒽醌和阿糖胞苷用量。7 d为一个疗程；(2)为减少消化道不良反应，每次用药前使用8 mg的恩丹西酮；(3)当白细胞低于0.5×109/L时，使用粒系集落刺激因子；高于1.5×109/L时，停药；(4)治疗前后进行肝、肾功能、电解质、心电图、心肌酶、心功能(射血分数)检查，从治疗开始每天检查血常规，具有明显的贫血表现且血红蛋白低于60 g/L时，输红细胞；血小板低于20×109/L且伴随出血时输血小板；(5)对病房消毒，坐浴，漱口，抗感染护理、输成分血等。于化疗结束后第16天复查骨髓。一个疗程为7 d，7 d后观察临床疗效。
, 百拇医药
1.3 辅助治疗 (1)使用枢复宁降低患者的胃肠道反应、止吐；(2)成分输血；(3)抗感染治疗；(4)若粒细胞缺乏，采用粒细胞集落刺激因子治疗；(5)相关辅助治疗有：隔离病房、紫外线消毒、1∶5000高锰酸钾坐浴、双氧水、碳酸氢钠漱口。
1.4 疗效评定标准 治疗1疗程后依照全国白血病化疗标准进行评价[2]。疗效有：CR完全缓解、PR部分缓解、NR未缓解。完全缓解和部分缓解与治疗总数比为有效率。
2 结果
2.1 临床疗效 20例患者经过1个疗程的化疗，9例完全缓解(45%)、5例部分缓解(25%)、6例未缓解(30%)。总有效率为70%。经过2个疗程完全缓解的患者有3例。
2.2 副作用 (1)骨髓抑制明显，所有患者造血功能均受不同程度影响，外周血全血细胞减少；在化疗5～12 d间出现6例外周血白细胞减少，最低0.2×109/L的情况，受到抑制的时间为10～24 d，平均17 d；8例血小板小于20×109/L；
, 百拇医药
(2)合并感染：12例患者出现合并感染，1例口腔感染、4例上呼吸道感染、5例下呼吸道感染、1例腹泻、1例肛门感染；(3)出血并发症9例，集中表现为皮肤有出血点和瘀斑、鼻出血、牙龈出血，经过血小板输血、止血等方法得到控制，未出现消化道和脑出血；(4)消化道反应：虽然使用枢复宁止吐，但仍有患者出现恶心、呕吐、厌食等现象；(5)6例患者出现不同程度的脱发现象。
3 讨论
白细胞的耐药性往往导致了白血病治疗失败，对于难以治疗且复发性较高的成人急性非淋巴细胞白血病方法少、疗效差[3]。通常所采用的DA或HA治疗的完全缓解率在初次治疗较高50%～70%，但是复发后再次使用往往效果较差。
米托蒽醌是一种新型的蒽醌类抗肿瘤药，是一种嵌入型ToPoⅡ抑制剂，它通过与DAN交叉连接抑制ToPoⅡ，引起DNA链断裂，而起抗肿瘤作用，此外，还可通过代谢产生自由基，杀伤肿瘤细胞，属细胞周期非特异性药物[4]。米托蒽醌拥有与蒽环类相似的化学机构，通过烷化G-C碱基破坏DNA链，实验和临床均证明米托蒽醌与阿糖胞苷具有协同作用用于治疗成人急性非淋巴细胞白血病。同时代谢产生的自由基能够对肿瘤细胞有着杀伤作用。米托蒽醌的抗白血病活性要高于环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、甲氨蝶呤。实验表明，米托蒽醌在阿糖胞苷的作用下能够提升100倍的杀灭肿瘤的功能[5]。另外，米托蒽醌急性剂量限制性毒性为骨髓抑制，其骨髓抑制程度大于柔红霉素，主要表现为白细胞减少及血小板下降明显且持续时间较长，造血恢复缓慢，以及由于白细胞及血小板减少时间长而继发感染和出血。
, 百拇医药
此次研究发现，MA作为治疗成人急性非淋巴细胞白血病的诱导方案较为理想，可以作为首选方案。米托蒽醌的骨髓抑制程度要高于柔红霉素，白细胞和血小板的持续时间较长的明显下降导致患者造血功能受到抑制，恢复缓慢。进而容易产生出血或感染。治疗白血病能够完全缓解的前提就是在最短的时间内最大限度地杀灭白血病细胞，形成严重的骨髓增生低下的效果。本组中，并未发生严重的脏器功能损伤及致命的化疗相关并发症。临床研究发现，MA方案骨髓抑制作用要高于DA方案，通过抗感染和G-CSF治疗，青壮年患者往往能够渡过危险期。同行研究发现使用40～50 mg的米托蒽醌两周后出现了可以改变发生率为11%的高胆红素血症[6]。此次研究用量小，没有出现上述情况。化疗前易感染部位及感染后的细菌培养及药物敏感试验极其重要，可指导临床选择有效的抗生素控制感染，安全度过骨髓抑制期。
总结，即使米托蒽醌对骨髓抑制作用较强，却还容易出现出血和感染的情况，且其恢复周期长，但是经过积极的抗感染、G-CSF治疗，病情均属可控范围，对治疗成人急性非淋巴细胞有着一定的疗效，值得推广。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Heinemann V，Murray D，Walters R，et al.Mitoxantrone-in duced，DNA damage in leukemia cells is enhanced by treatment with high-dose arabinosylcytosine[J].Cancer Chemother Pharmacol，1998，22(4)：205-210.
[2] 张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准[M].北京：科学技术出版社，1998：373-380.
[3] 张覃沐.抗肿瘤药物的药理与临床应用[M].郑州：河南医科大学出版社，1999：177-179.
[4] 虞国慧.58例成人急性非淋巴细胞白血病诱导化疗[J].皖南医学报，2000，19(3)：l95.
, http://www.100md.com
[5] Preisler H D.Acute Myelogenous Leukemia.Gun2 FW，Henderson.ES.LeUkemia edll[M].New York：Grane and Strtton，1983：627.
[6] Feldman E J，Alberts D S，Arlin Z，et a1.Phase I clinical and pharmaco.Kinetic evaluation of high-dose rnitoxantrone in combination with cytarabine in patinel with acute leukemia[J].Clin Oncology，1993，11(3)：2002.
(收稿日期：2012-10-17) (本文编辑：陈丹云), 百拇医药(许慧)