慢性HBV携带者治疗研究进展(1)
【摘要】 慢性HBV携带者是乙肝病毒感染最重要的传染源，且有发展为肝硬化、肝癌的风险，关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗目前没有统一的共识，本文就慢性HBV携带者的肝脏病理检查、治疗等方面的进展予以综述，以供临床参考。
【关键词】 慢性HBV携带者； 治疗； 抗病毒
据2006年全国流行病学调查数据估计，我国一般人群乙肝表面抗原的携带率为7.18%，由此推算，我国现在有慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者9300万，其中，2000万为慢性乙型肝炎患者[1]，即慢性HBV携带者约7300万。对于慢性乙型肝炎患者，最关键的治疗手段是抗病毒治疗，慢性乙型肝炎防治指南(2010版)明确抗病毒治疗的适应证[2]，符合抗病毒指针的患者均应该尽早抗病毒治疗，但是关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗，目前尚没有达成统一的共识，本文就慢性HBV携带者的自然史、病理、治疗等方面的研究进展予以综述，以供临床治疗参考。
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1 自然史
HBV感染的自然史一般可分为四期：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活跃期。婴幼儿期HBV感染者因免疫耐受，绝大部分成为慢性HBV携带者，成年时期感染HBV的患者90%以上表现为一过性感染或者急性乙型肝炎，免疫缺陷患者成年感染HBV也可表现为慢性HBV携带。处于哪个时期主要是病毒-宿主相互作用的结果[2-3]。
慢性HBV携带者在自然史的后期阶段，已出现HBeAg的血清学转换，ALT正常或者小幅升高，HBV-DNA定量检测不高，此时很难把慢性携带者和HBeAg阴性慢乙肝鉴别开来。Papatheodoridis等[4]对150位HBeAg(-)未接受治疗的HBV感染者随访研究显示：HBeAg(-)的HBV携带者中，HBV-DNA≥80 IU/L，≥2000 IU/L，≥20000 IU/L所占的比率分别为：81%、23%、0%，在HBeAg(-)慢乙肝中对应的比率分别为：100%、95%、83%，即HBeAg(-)的HBV携带者，HBV-DNA≤2000 IU/L的比率为77%，HBeAg(-)慢乙肝HBV-DNA≥2000 IU/L的比率为95%。相关指南也推荐将HBV-DNA 2000 IU/mL作为区分慢性携带者和HBeAg(-)慢性乙肝的临界值[5-6]。ALT也是鉴别慢性携带者和HBeAg(-)慢性乙肝的参考指标之一，Ijaz等[7]建议将男性ALT=30 IU/L，女性ALT=19 IU/L作为鉴别的临界值。
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2 病理与抗病毒
因临床上观察到的慢性HBV携带者大部分处于免疫耐受期，现有的抗病毒治疗难于取得良好的应答，所以骆抗先[3]和史鸣树等[8]建议定期观察，等待治疗时机。
目前普遍认为ALT是提示患者进入免疫清除期、肝脏炎症活动的一个很重要的临床观察指标，且这个时期患者肝脏炎症活动明显，肝纤维化可进展较快，因此2010版乙肝指南也把ALT≥2XULN作为是否需抗病毒治疗的指标之一，但是对于慢性HBV携带者即使进入免疫清除期，大部分患者都是处于亚临床活动状态，ALT处于正常或者只有小幅的波动，需临床定期观察方能检测到ALT小幅的升高，并且因慢性HBV携带者基本没有临床症状，所以患者对自身的疾病不够关注，大部分人不能做定期的肝功能监测，不能及时的发现ALT的波动，临床观测到的ALT基本上都正常，导致临床医生认为患者一直处于免疫耐受期，肝组织学无明显异常，达不到指南的抗病毒标准，那是否真如此呢？杨春霞等[9]对292例慢性乙肝病毒携带者肝活检病理检查，结果显示年龄小于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例是27.7%(51/184)，而年龄大于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例为53.7%(58/108)，表明年龄≥35岁的慢性HBV携带者有53.7%的达到了指南的抗病毒治疗标准，提示年龄≥
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35岁为慢性乙肝病毒携带者肝活检最佳时机。张鸿等[10]对131名慢性HBV携带者的肝组织病检显示：G2-4S2-4有83例，占63.36%，肝硬化13例，占9.92%，均需抗病毒治疗，G0S0只有3例，占2.29%，此研究表明绝大部分慢性HBV携带者均存在程度不等的肝脏炎症和纤维化，绝对的HBV携带者所占的比例很少。吴春芳[11]的研究也支持以上观点。相关研究均表明临床上仅凭ALT≥2XULN及DNA来判断是否需抗病毒治疗存在一定的局限性，会导致一大部分患者失去抗病毒的时机，甚至在等待抗病毒治疗机会的过程中隐匿的发展成为肝硬化、肝癌，失去了抗病毒治疗、延缓病情进展的最佳机会。所以对于慢性HBV携带者，尤其是年龄大于35岁的男性患者，最好建议患者肝穿行肝组织活检，以评价肝脏炎症活动及纤维化程度，指导临床抗病毒治疗。
对于ALT正常达不到目前认为的抗病毒治疗指针又不愿意行肝组织活检的这部分患者，该怎么办？是否进行抗病毒治疗？如果直接抗病毒治疗，治疗效果如何？王震宇等[12]对104例HBeAg阳性HBV携带者和12例慢性乙肝患者给予拉米夫定治疗，携带者分拉米夫定治疗6个月组和9个月组，结果显示，治疗6个月组在HBV-DNA阴转、HBeAg阴转和HBeAg血清转换方面并不明显低于慢性肝炎组，虽然因慢性乙肝患者例数少，可能会影响研究结果，但此研究表明对于HBV携带者，不行肝组织学检查，直接抗病毒治疗是有效的。胡瑞敏等[13]以79例慢性HBV携带者作为观察组，68例慢性乙肝患者作为对照组，均给予冻干母牛分支杆菌菌苗(微卡)、拉米夫定及干扰素a-2b(赛诺金)联合序贯免疫疗法抗病毒治疗，治疗结束后12个月时观察组和对照组的疗效：血清HBsAg阴转率为3.45%和5.88%，HBeAg血清学转换率为20.69%和21.57%，血清HBVDNA阴转率为56.90%和60.78%，两组疗效差异无显著性差异，提示慢性HBV携带者应用冻干母牛分支杆菌菌苗、拉米夫定及干扰素a-2b联合序贯免疫疗法抗病毒治疗有效，疗效与慢性乙肝相近。王灵台[14]认为：年龄大于35岁，有3次ALT异常的记录(不一定要≥2XULN)及有家族史的(直系亲属有3个以上的慢乙肝或者肝硬化或者肝癌)的HBV携带者及ALT低水平的慢乙肝患者，在患者理解和知情同意的前提下，可以给予抗病毒治疗。, 百拇医药(李永仙 陈思如 韦嘉)
【关键词】 慢性HBV携带者； 治疗； 抗病毒
据2006年全国流行病学调查数据估计，我国一般人群乙肝表面抗原的携带率为7.18%，由此推算，我国现在有慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者9300万，其中，2000万为慢性乙型肝炎患者[1]，即慢性HBV携带者约7300万。对于慢性乙型肝炎患者，最关键的治疗手段是抗病毒治疗，慢性乙型肝炎防治指南(2010版)明确抗病毒治疗的适应证[2]，符合抗病毒指针的患者均应该尽早抗病毒治疗，但是关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗，目前尚没有达成统一的共识，本文就慢性HBV携带者的自然史、病理、治疗等方面的研究进展予以综述，以供临床治疗参考。
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1 自然史
HBV感染的自然史一般可分为四期：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活跃期。婴幼儿期HBV感染者因免疫耐受，绝大部分成为慢性HBV携带者，成年时期感染HBV的患者90%以上表现为一过性感染或者急性乙型肝炎，免疫缺陷患者成年感染HBV也可表现为慢性HBV携带。处于哪个时期主要是病毒-宿主相互作用的结果[2-3]。
慢性HBV携带者在自然史的后期阶段，已出现HBeAg的血清学转换，ALT正常或者小幅升高，HBV-DNA定量检测不高，此时很难把慢性携带者和HBeAg阴性慢乙肝鉴别开来。Papatheodoridis等[4]对150位HBeAg(-)未接受治疗的HBV感染者随访研究显示：HBeAg(-)的HBV携带者中，HBV-DNA≥80 IU/L，≥2000 IU/L，≥20000 IU/L所占的比率分别为：81%、23%、0%，在HBeAg(-)慢乙肝中对应的比率分别为：100%、95%、83%，即HBeAg(-)的HBV携带者，HBV-DNA≤2000 IU/L的比率为77%，HBeAg(-)慢乙肝HBV-DNA≥2000 IU/L的比率为95%。相关指南也推荐将HBV-DNA 2000 IU/mL作为区分慢性携带者和HBeAg(-)慢性乙肝的临界值[5-6]。ALT也是鉴别慢性携带者和HBeAg(-)慢性乙肝的参考指标之一，Ijaz等[7]建议将男性ALT=30 IU/L，女性ALT=19 IU/L作为鉴别的临界值。
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2 病理与抗病毒
因临床上观察到的慢性HBV携带者大部分处于免疫耐受期，现有的抗病毒治疗难于取得良好的应答，所以骆抗先[3]和史鸣树等[8]建议定期观察，等待治疗时机。
目前普遍认为ALT是提示患者进入免疫清除期、肝脏炎症活动的一个很重要的临床观察指标，且这个时期患者肝脏炎症活动明显，肝纤维化可进展较快，因此2010版乙肝指南也把ALT≥2XULN作为是否需抗病毒治疗的指标之一，但是对于慢性HBV携带者即使进入免疫清除期，大部分患者都是处于亚临床活动状态，ALT处于正常或者只有小幅的波动，需临床定期观察方能检测到ALT小幅的升高，并且因慢性HBV携带者基本没有临床症状，所以患者对自身的疾病不够关注，大部分人不能做定期的肝功能监测，不能及时的发现ALT的波动，临床观测到的ALT基本上都正常，导致临床医生认为患者一直处于免疫耐受期，肝组织学无明显异常，达不到指南的抗病毒标准，那是否真如此呢？杨春霞等[9]对292例慢性乙肝病毒携带者肝活检病理检查，结果显示年龄小于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例是27.7%(51/184)，而年龄大于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例为53.7%(58/108)，表明年龄≥35岁的慢性HBV携带者有53.7%的达到了指南的抗病毒治疗标准，提示年龄≥
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35岁为慢性乙肝病毒携带者肝活检最佳时机。张鸿等[10]对131名慢性HBV携带者的肝组织病检显示：G2-4S2-4有83例，占63.36%，肝硬化13例，占9.92%，均需抗病毒治疗，G0S0只有3例，占2.29%，此研究表明绝大部分慢性HBV携带者均存在程度不等的肝脏炎症和纤维化，绝对的HBV携带者所占的比例很少。吴春芳[11]的研究也支持以上观点。相关研究均表明临床上仅凭ALT≥2XULN及DNA来判断是否需抗病毒治疗存在一定的局限性，会导致一大部分患者失去抗病毒的时机，甚至在等待抗病毒治疗机会的过程中隐匿的发展成为肝硬化、肝癌，失去了抗病毒治疗、延缓病情进展的最佳机会。所以对于慢性HBV携带者，尤其是年龄大于35岁的男性患者，最好建议患者肝穿行肝组织活检，以评价肝脏炎症活动及纤维化程度，指导临床抗病毒治疗。
对于ALT正常达不到目前认为的抗病毒治疗指针又不愿意行肝组织活检的这部分患者，该怎么办？是否进行抗病毒治疗？如果直接抗病毒治疗，治疗效果如何？王震宇等[12]对104例HBeAg阳性HBV携带者和12例慢性乙肝患者给予拉米夫定治疗，携带者分拉米夫定治疗6个月组和9个月组，结果显示，治疗6个月组在HBV-DNA阴转、HBeAg阴转和HBeAg血清转换方面并不明显低于慢性肝炎组，虽然因慢性乙肝患者例数少，可能会影响研究结果，但此研究表明对于HBV携带者，不行肝组织学检查，直接抗病毒治疗是有效的。胡瑞敏等[13]以79例慢性HBV携带者作为观察组，68例慢性乙肝患者作为对照组，均给予冻干母牛分支杆菌菌苗(微卡)、拉米夫定及干扰素a-2b(赛诺金)联合序贯免疫疗法抗病毒治疗，治疗结束后12个月时观察组和对照组的疗效：血清HBsAg阴转率为3.45%和5.88%，HBeAg血清学转换率为20.69%和21.57%，血清HBVDNA阴转率为56.90%和60.78%，两组疗效差异无显著性差异，提示慢性HBV携带者应用冻干母牛分支杆菌菌苗、拉米夫定及干扰素a-2b联合序贯免疫疗法抗病毒治疗有效，疗效与慢性乙肝相近。王灵台[14]认为：年龄大于35岁，有3次ALT异常的记录(不一定要≥2XULN)及有家族史的(直系亲属有3个以上的慢乙肝或者肝硬化或者肝癌)的HBV携带者及ALT低水平的慢乙肝患者，在患者理解和知情同意的前提下，可以给予抗病毒治疗。, 百拇医药(李永仙 陈思如 韦嘉)