张峰 史增祥②

    肿瘤的发生与发展是一个极其复杂的过程，涉及到多种因素、基因及环节，在肿瘤细胞多因素、多阶段的发生、发展过程中，抑癌基因能够充分发挥抑制作用。目前认为，肿瘤的发生由调节细胞增殖、凋亡、基因稳定性、血管生成、浸润或转移的基因异常所启动[1]。而抑癌基因可以抑制肿瘤的发生、发展，所以了解对细胞恶变起抑制作用的基因，将会为肿瘤发病机制的研究、早期诊断等提供线索。近年来，对肿瘤抑制基因的研究取得了较快的发展。Rap1GAP家族基因作为一种与肿瘤抑制相关的基因，近年来逐渐被人们所认识。Rap1GAP蛋白及其家族成员通常被认为是肿瘤抑制因子，分别参与不同的肿瘤抑制过程。一些研究发现Rap1GAP家族成员的失活与肿瘤有密切关系[2-5]。近年来，作为抑癌基因下调的重要机制，Rap1GAP启动子甲基化越来越受到重视，其研究取得了一些进展，本文就Rap1GAP及其启动子甲基化与肿瘤的关系的研究进展作一综述。

    1 Rap1GAP生物学特性

    Rap1(Ras proximate 1)是小分子G蛋白Ras家族的一员，1989年首先由Kitayama等[6]发现，Rap1在细胞粘附、分化、生长等功能的调节方面起着十分重要的作用[7-8]。人类多种恶性肿瘤可见到Ras基因的突变，作为Ras家族中的一员，Rap1与其他小分子G蛋白一样，Rap1有2种构象：无活性的GDP结合形式和有活性的GTP结合形式两种构象。Rap1活性的失调与恶性肿瘤的发生发展有关[9-10]。

    Rap1GAP是Rap1的GTP酶激活蛋白，它可以特异性的增强内源性GTPase活性使Rap1结合的GTP水解成GDP，从而使Rap1失活[11]。由于Rap1GAP能特异性抑制Rap1的活性，通常被认为是肿瘤抑制因子，参与抑制肿瘤的过程。

    1.1 Rap1GTP及其家族成员 具有Rap1GTP酶催化活性的蛋白分为两类，一类是Rap1GAP及剪接体Rap1GAp2，另一类主要包括SPA-l、E6TP1(E6-targeted protein 1)以及tuberin等[12]。

    Rap1GAP主要表达在胚胎组织及某些肿瘤细胞系如肾母细胞瘤(Wilms’kidney tumor)SK-NEP-1和黑色素瘤SK-MEL-3等，已有资料显示Rap1GAP1的表达在黑色素瘤、甲状腺乳头状癌，、结肠癌、胰腺癌等多种人类肿瘤中均显著下降[3，5，13-17]。而Rap1GAp2则表达于血小板中[12]。研究发现，Rap1GAP2可降低活化形式的Rap1 ......