PLCE1及其单核苷酸多态性功能研究新进展(3)
3.3 PLCE1与结肠直肠癌 结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有较高的死亡率，并且其发病率呈显著上升趋势[14]。抑癌基因的LOH为CRC形成的一个关键步骤，Wang等[15]首次发现在结直肠癌(CRC)患者染色体的短串联重复序列D10S185(10q23.31～24.33)位点存在杂合缺失(LOH)的高频缺失区域，提示该区域存在有CRC的抑癌基因。随后，Wang等[15]采用以基因芯片为基础的高通量筛选发现此区域缺失频率达到35.53%，而且发现区域内PLCE1基因显著下调；同时RT-PCR和DNA微阵列数据显示，PLCE1在CRC组织中的表达低于正常组织。另外有学者也发现PLCE1过表达能够抑制结肠癌细胞系SW620的表达，对结肠癌细胞进行质粒转染后，PLCE1高表达的肿瘤细胞增殖能力减慢、侵袭迁移能力降低、裸鼠成瘤能力下降，细胞的恶性程度降低，并且阻滞肿瘤细胞周期阻滞G1期向S期过渡，诱导肿瘤细胞凋亡[16]。Duan等[17]的研究结果显示PLCE1-rs2077218、rs11187877与结直肠癌密切相关，PLCE1-NOC3L单体型“GCCATTCTGTC”是CRC的风险因子(P=0.049)。PLCE1基因多态性rs3765524、rs2274223位点在中国CRC人群中可能起到一个抑癌作用。
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4 PLCE1与其他疾病
研究显示，PLCE1可以调节β肾上腺素受体依赖的心肌收缩力，抑制心肌肥大的发生。有实验发现，在PLCE1功能缺失小鼠中，出现大动脉和肺动脉瓣的先天性畸形，导致狭窄、反流和心肌肥大[18]；PLCE1与家族性肾病综合征关系密切，近期研究发现PLCE1基因与儿童激素耐药性肾病综合征也有关联，推测PLCE1在肾血管球的发生中起着重要作用[19]。斑马鱼在敲除PLCE1基因后有肾病综合征样的表现，PLCE1缺失引起的肾病综合征对糖皮质激素有一定敏感性。研究发现沉默PLCE1基因能够抑制肾细胞癌血管生成[20]。另外有研究显示PLCEl酶活性下降所引起的PLCE1基因错义突变能够导致肾小球血管慢性损伤，最终形成FSGS蛋白尿。而由于缺乏PLCEl功能所引起的PLCE1无义突变能够使肾小球发育停止形成先天性肾病综合征[21]；在小鼠的发育过程中，PLCE1首先出现于神经系统，其表达下降或者缺失可能引起神经系统发育障碍，这也可能是神经系统发生过程中的特定事件。研究发现变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞PLCE1表达增高，并且PLCE1能够抑制CD4+T细胞凋亡，PLCE1介导的信号通路(包括PKC-NF-κB及Ras-MAPK)在变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞分化为Th2细胞的过程起到了至关重要的作用[22]。
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5 问题与展望
PLCE1作为PLC家族的新成员，其分子结构和作用机制都比较复杂，尽管人类对它的研究取得了明显的进展，并揭示了它在很多方面的重要性，但是对PLCE1的认识还远不够，尚有诸多问题有待深入研究，例如：PLCE1究竟对哪种Ras家族分子起作用？PLCE1基因多态性rs2274223和HPV共同作用在食管鳞癌的具体机制是什么？随着对PLCE1的科学研究更加深入透彻，对其具体功能的研究分析和应用开发还将会进入医药学领域，从而对人类相关疾病的病理机制、治疗理论提供帮助。相信在不久的将来，PLCE1在多个方面的调节功能和作用机制会越来越清晰。
参考文献
[1] Shibatohge M，Kariya K I，Liao Y，et al.Identification of PLC210，a caenorhabditis elegans phospholipase C，as a putative effector of Ras[J].J Biol Chem，1998，273(11)：6218-6222.
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[2] Malik M A，Srivastava P，Zargar S A，et al.Phospholipase C epsilon 1 (PLCE1) haplotypes are associated with increased risk of gastric cancer in Kashmir Valley[J].Saudi J Gastroenterol，2014，20(6)：371-377.
[3] Kelley G G，Kaproth-Joslin K A，Reks S E，et al. G-protein-coupled receptor agonists activate endogenous phospholipase Cε and phospholipase Cβ3 in a temporally distinct manner[J].J Biol Chem，2006，281(5)：2639-2648.
[4] Zhang Y，Wang R，Zhu L，et al.Meta-analysis of phospholipase C epsilon 1 polymorphism and cancer risk[J].Cancer Biomark，2013，13(6)：483-489.
, 百拇医药
[5] Sorli S C，Bunney T D，Sugden P H，et al.Signaling properties and expression in normal and tumor tissues of two phospholipase C epsilon splice variants[J].Oncogene，2005，24(1)：90-100.
[6] Mai R，Cheng Y，Huang Y，et al.Esophageal squamous cell carcinoma and gastric cardia adenocarcinoma shared susceptibility locus in PLCE1：a meta-analysis[J].PLoS One，2013，8(7)：e69 214., http://www.100md.com(原晋阳 贾彬 闫慧明)
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4 PLCE1与其他疾病
研究显示，PLCE1可以调节β肾上腺素受体依赖的心肌收缩力，抑制心肌肥大的发生。有实验发现，在PLCE1功能缺失小鼠中，出现大动脉和肺动脉瓣的先天性畸形，导致狭窄、反流和心肌肥大[18]；PLCE1与家族性肾病综合征关系密切，近期研究发现PLCE1基因与儿童激素耐药性肾病综合征也有关联，推测PLCE1在肾血管球的发生中起着重要作用[19]。斑马鱼在敲除PLCE1基因后有肾病综合征样的表现，PLCE1缺失引起的肾病综合征对糖皮质激素有一定敏感性。研究发现沉默PLCE1基因能够抑制肾细胞癌血管生成[20]。另外有研究显示PLCEl酶活性下降所引起的PLCE1基因错义突变能够导致肾小球血管慢性损伤，最终形成FSGS蛋白尿。而由于缺乏PLCEl功能所引起的PLCE1无义突变能够使肾小球发育停止形成先天性肾病综合征[21]；在小鼠的发育过程中，PLCE1首先出现于神经系统，其表达下降或者缺失可能引起神经系统发育障碍，这也可能是神经系统发生过程中的特定事件。研究发现变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞PLCE1表达增高，并且PLCE1能够抑制CD4+T细胞凋亡，PLCE1介导的信号通路(包括PKC-NF-κB及Ras-MAPK)在变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞分化为Th2细胞的过程起到了至关重要的作用[22]。
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5 问题与展望
PLCE1作为PLC家族的新成员，其分子结构和作用机制都比较复杂，尽管人类对它的研究取得了明显的进展，并揭示了它在很多方面的重要性，但是对PLCE1的认识还远不够，尚有诸多问题有待深入研究，例如：PLCE1究竟对哪种Ras家族分子起作用？PLCE1基因多态性rs2274223和HPV共同作用在食管鳞癌的具体机制是什么？随着对PLCE1的科学研究更加深入透彻，对其具体功能的研究分析和应用开发还将会进入医药学领域，从而对人类相关疾病的病理机制、治疗理论提供帮助。相信在不久的将来，PLCE1在多个方面的调节功能和作用机制会越来越清晰。
参考文献
[1] Shibatohge M，Kariya K I，Liao Y，et al.Identification of PLC210，a caenorhabditis elegans phospholipase C，as a putative effector of Ras[J].J Biol Chem，1998，273(11)：6218-6222.
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[2] Malik M A，Srivastava P，Zargar S A，et al.Phospholipase C epsilon 1 (PLCE1) haplotypes are associated with increased risk of gastric cancer in Kashmir Valley[J].Saudi J Gastroenterol，2014，20(6)：371-377.
[3] Kelley G G，Kaproth-Joslin K A，Reks S E，et al. G-protein-coupled receptor agonists activate endogenous phospholipase Cε and phospholipase Cβ3 in a temporally distinct manner[J].J Biol Chem，2006，281(5)：2639-2648.
[4] Zhang Y，Wang R，Zhu L，et al.Meta-analysis of phospholipase C epsilon 1 polymorphism and cancer risk[J].Cancer Biomark，2013，13(6)：483-489.
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[5] Sorli S C，Bunney T D，Sugden P H，et al.Signaling properties and expression in normal and tumor tissues of two phospholipase C epsilon splice variants[J].Oncogene，2005，24(1)：90-100.
[6] Mai R，Cheng Y，Huang Y，et al.Esophageal squamous cell carcinoma and gastric cardia adenocarcinoma shared susceptibility locus in PLCE1：a meta-analysis[J].PLoS One，2013，8(7)：e69 214., http://www.100md.com(原晋阳 贾彬 闫慧明)