三氧化二砷介入治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效研究(2)
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年3月-2015年2月本院收治的肝癌患者156例作为研究对象，年龄22～76岁。均经超声、CT/MRI、血清AFP、病理结果等并结合临床症状确诊为中晚期原发性肝癌，已失去手术机会或是术后再次复发；患者有关影像学检查结果显示有不少于1个可测量的病灶；患者生存期初步预计大于3个月；所有患者凝血功能基本正常，无药物及造影剂过敏史，肾功能基本正常，无严重的心功能障碍；患者试验室检查结果显示其外周WBC>4.0×109/L，Hb>80 g/L，PLT>70×109/L[4]。其中，临床分期Ⅰ期0例，Ⅱa期16例，Ⅱb期30例，Ⅲa期110例。KPS评分>50分。采用随机数字表法将156例患者随机分成两组，观察组78例中，男48例，女30例，年龄22～74岁，中位年龄51岁；对照组78例中，男51例，女27例，年龄23～76岁，中位年龄52岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法 所有患者治疗前均行肝功能、肾功能、腹部B超、腹部CT/MRI、血清AFP、乙肝表面抗原、HBV-DNA(乙肝表面抗原阳性患者)等检查，明确肝内病灶大小、边界、性质、肿瘤组织存活情况，且患者均于第1次治疗前先在CT引导下行肝组织穿刺活检取得病理结果，病理结果证实为肝细胞肝癌(HCC)。在等病理结果期间及介入术前针对肝功能差者常规给予护肝、降酶、补充白蛋白、加强营养等治疗。介入治疗过程如下：采用Seldinger穿刺技术经右或左侧股动脉穿刺插管，以5F导管选择至肝总动脉或肝固有动脉，根据术前CT评估的肿瘤大小选择以25～30 mL(5～6 mL/s)造影剂进行肝动脉血管造影，明确肿瘤染色灶，确认肿瘤靶血管，了解有无动静脉瘘(有动静脉瘘者术中给予PVA颗粒)，导管选至肿瘤靶血管(必要时用微导管进行超选择)，先给予注射用盐酸昂丹司琼8 mg导管内推注预防呕吐处理，再给予化疗药物灌注及As2O3碘油乳剂栓塞治疗。具体用药剂量及过程如下：观察组先在肿瘤靶血管内灌注丝裂霉素(MMC)10 mg，洛铂50 mg，后将20 mg As2O3注射液(国药准字H20080664；厂家：北京双鹭药业股份有限公司)与10 mL超液化碘油混合乳化后行化疗栓塞；对照组首先进行靶血管内灌注MMC 10 mg，洛铂50 mg，后将表阿霉素40 mg/m2与10 mL超液化碘油混合乳化后行化疗栓塞。化疗药物剂量视患者肝内病灶情况及肝功能情况可略做调整。正常情况下，患者4～6周后返院复查，复查肝功能、肾功能、上腹部CT平扫及增强检查、肿瘤标志物、HBV-DNA，根据以上检查结果综合评估前次介入治疗的短期疗效、术后肝功能恢复情况，有介入治疗适应证、无明确介入禁忌证时，按时给予第2次介入治疗，具体治疗方案及术后处理同前。所有患者均按上述治疗方案完成3～4次介入治疗。治疗期间对患者予以护肝、止痛、加强营养及其他对症支持治疗，HBV复制活跃的患者同时予以抗病毒治疗。
, 百拇医药
1.3 疗效评价 观察患者治疗后的临床疗效、不良反应情况以及生活质量评分情况。疗效评定：按照世界卫生组织制定的实体肿瘤疗效标准，将临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，总有效率(%)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。不良反应评价标准则参照WHO最新制定的抗癌药物毒性反应分度分为0～Ⅳ度。生活质量评分：生活质量根据KPS评分标准进行评估，治疗后评分增加若≥10分则为改善，评分减少若≥10分则为降低，变化<10分则为稳定。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以率(%)表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
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2.2 两组不良反应情况 观察组和对照组中均出现不同程度的不良反应，主要有轻中度骨髓抑制、轻度恶心呕吐、术后短期发热、轻中度肝区疼痛以及一过性肝功能损害等，采取相应处理措施以后均可有效缓解，且两组患者均未发生Ⅳ度不良反应，也未出现治疗相关死亡。两组上述不良反应比较，未见明显差异，见表2。
2.3 两组生活质量改善情况 观察组经治疗后生活质量改善51例，占65.4%，稳定19例，占24.3%，下降8例，占10.3%；对照组经治疗后生活质量改善44例，占56.4%，稳定22例，占28.2%，下降12例，占15.4%。
3 讨论
肝癌是目前我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率居我国恶性肿瘤第三位。由于其早期临床症状及体征不明显，往往发现时大多已是中晚期，治疗效果差，导致其死亡率居高不下。目前，肝癌的治疗方法主要包括手术切除、选择性肝动脉化疗栓塞术、消融治疗(射频、微波、氩氦刀、酒精等)、放疗、静脉化疗以及肝移植等。临床上肝癌手术切除率低于20%，导致手术切除和肝移植的应用具有很大的局限性；尽管近年来放疗技术不断提高，但肝脏对放射线的耐受较差，放疗的总效果欠佳；目前亦无非常明确的化疗方案能对肝癌的治疗有较好的疗效；消融治疗对晚期较大病灶亦有局限性。大量研究表明肝动脉选择性化疗栓塞术(TACE术)对不能切除的晚期肝癌的疗效相对较好[5]。
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国内外肝癌诊疗最新指南明确指出TACE术是不能切除的肝癌非手术治疗的首选治疗方法。尤其是近些年来开展的肝段及亚肝段的超选择性栓塞治疗，能够显著提高病灶局部的化疗药物浓度，明显提高肿瘤近期的控制，其远期疗效几乎可与小肝癌术后5年生存率相媲美[6]。
目前，介入治疗常用药物是MMC、阿霉素(ADM)、顺铂(DDP)及羟基喜树碱等，由于肝脏是人体的代谢器官，肝癌细胞亦存在相同生物学特性，能对药物进行分解及代谢，因此肝癌细胞对药物相对不敏感，且普遍存在多药耐药性及其他耐药机制，因此极大的限制了常规药物对肝癌的临床疗效。因此选取相对合适有效的新药物显得极其重要。本试验研究中晚期肝癌介入治疗时使用As2O3的效果，观察到其临床疗效较常规化疗药物更显著。As2O3是传统中药砒霜的主要成分，能对人的神经系统、血液系统造成损害，过量时损害作用更明显，但大量研究表明As2O3对实体肿瘤的治疗能耐受更高的剂量，有试验研究中As2O3治疗肝癌时累积剂量达3000 mg时，仍然未出现明显的慢性砷中毒反应，表明As2O3用于肝癌多次介入治疗是相对安全可行的[7-8]。As2O3最早主要用于治疗急性粒细胞白血病，且疗程短，治愈率高，近些年，As2O3逐步应用于肾癌、肉瘤、肝癌等实体瘤的治疗，并取得了较好的治疗效果[9-10]。大量的研究表明，As2O3能有效抑制肝癌细胞，使癌细胞凋亡，机制主要是通过多基因选择性诱导癌细胞凋亡，同时通过抑制VEGF从而抑制肿瘤血管形成；As2O3还能通过阻滞肝癌细胞来促进多药抵抗联合蛋白的增加，减少多药联合耐药的发生[11-12]。肝癌介入治疗中使用As2O3与碘油混合乳剂，保证了化疗药物的在局部肿瘤组织的高浓度缓慢释放，且乳化了的碘油切断了肿瘤组织内的血液供应，使肿瘤组织缺血缺氧，最大限度地起到抗肿瘤作用，显著提高其临床疗效[13-14]。由于As2O3的介入治疗时所应用的剂量远低于静脉给药的剂量，肝肾功能损伤程度较轻，恶性呕吐、骨髓抑制等不良反应明显减轻，因此，As2O3介入治疗肝癌是安全可行的[15]。, 百拇医药(邱从坤 汤日杰 王忠富 侯毅斌 周志鹏 陈国硕)
1.1 一般资料 选取2013年3月-2015年2月本院收治的肝癌患者156例作为研究对象，年龄22～76岁。均经超声、CT/MRI、血清AFP、病理结果等并结合临床症状确诊为中晚期原发性肝癌，已失去手术机会或是术后再次复发；患者有关影像学检查结果显示有不少于1个可测量的病灶；患者生存期初步预计大于3个月；所有患者凝血功能基本正常，无药物及造影剂过敏史，肾功能基本正常，无严重的心功能障碍；患者试验室检查结果显示其外周WBC>4.0×109/L，Hb>80 g/L，PLT>70×109/L[4]。其中，临床分期Ⅰ期0例，Ⅱa期16例，Ⅱb期30例，Ⅲa期110例。KPS评分>50分。采用随机数字表法将156例患者随机分成两组，观察组78例中，男48例，女30例，年龄22～74岁，中位年龄51岁；对照组78例中，男51例，女27例，年龄23～76岁，中位年龄52岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法 所有患者治疗前均行肝功能、肾功能、腹部B超、腹部CT/MRI、血清AFP、乙肝表面抗原、HBV-DNA(乙肝表面抗原阳性患者)等检查，明确肝内病灶大小、边界、性质、肿瘤组织存活情况，且患者均于第1次治疗前先在CT引导下行肝组织穿刺活检取得病理结果，病理结果证实为肝细胞肝癌(HCC)。在等病理结果期间及介入术前针对肝功能差者常规给予护肝、降酶、补充白蛋白、加强营养等治疗。介入治疗过程如下：采用Seldinger穿刺技术经右或左侧股动脉穿刺插管，以5F导管选择至肝总动脉或肝固有动脉，根据术前CT评估的肿瘤大小选择以25～30 mL(5～6 mL/s)造影剂进行肝动脉血管造影，明确肿瘤染色灶，确认肿瘤靶血管，了解有无动静脉瘘(有动静脉瘘者术中给予PVA颗粒)，导管选至肿瘤靶血管(必要时用微导管进行超选择)，先给予注射用盐酸昂丹司琼8 mg导管内推注预防呕吐处理，再给予化疗药物灌注及As2O3碘油乳剂栓塞治疗。具体用药剂量及过程如下：观察组先在肿瘤靶血管内灌注丝裂霉素(MMC)10 mg，洛铂50 mg，后将20 mg As2O3注射液(国药准字H20080664；厂家：北京双鹭药业股份有限公司)与10 mL超液化碘油混合乳化后行化疗栓塞；对照组首先进行靶血管内灌注MMC 10 mg，洛铂50 mg，后将表阿霉素40 mg/m2与10 mL超液化碘油混合乳化后行化疗栓塞。化疗药物剂量视患者肝内病灶情况及肝功能情况可略做调整。正常情况下，患者4～6周后返院复查，复查肝功能、肾功能、上腹部CT平扫及增强检查、肿瘤标志物、HBV-DNA，根据以上检查结果综合评估前次介入治疗的短期疗效、术后肝功能恢复情况，有介入治疗适应证、无明确介入禁忌证时，按时给予第2次介入治疗，具体治疗方案及术后处理同前。所有患者均按上述治疗方案完成3～4次介入治疗。治疗期间对患者予以护肝、止痛、加强营养及其他对症支持治疗，HBV复制活跃的患者同时予以抗病毒治疗。
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1.3 疗效评价 观察患者治疗后的临床疗效、不良反应情况以及生活质量评分情况。疗效评定：按照世界卫生组织制定的实体肿瘤疗效标准，将临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，总有效率(%)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。不良反应评价标准则参照WHO最新制定的抗癌药物毒性反应分度分为0～Ⅳ度。生活质量评分：生活质量根据KPS评分标准进行评估，治疗后评分增加若≥10分则为改善，评分减少若≥10分则为降低，变化<10分则为稳定。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以率(%)表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
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2.2 两组不良反应情况 观察组和对照组中均出现不同程度的不良反应，主要有轻中度骨髓抑制、轻度恶心呕吐、术后短期发热、轻中度肝区疼痛以及一过性肝功能损害等，采取相应处理措施以后均可有效缓解，且两组患者均未发生Ⅳ度不良反应，也未出现治疗相关死亡。两组上述不良反应比较，未见明显差异，见表2。
2.3 两组生活质量改善情况 观察组经治疗后生活质量改善51例，占65.4%，稳定19例，占24.3%，下降8例，占10.3%；对照组经治疗后生活质量改善44例，占56.4%，稳定22例，占28.2%，下降12例，占15.4%。
3 讨论
肝癌是目前我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率居我国恶性肿瘤第三位。由于其早期临床症状及体征不明显，往往发现时大多已是中晚期，治疗效果差，导致其死亡率居高不下。目前，肝癌的治疗方法主要包括手术切除、选择性肝动脉化疗栓塞术、消融治疗(射频、微波、氩氦刀、酒精等)、放疗、静脉化疗以及肝移植等。临床上肝癌手术切除率低于20%，导致手术切除和肝移植的应用具有很大的局限性；尽管近年来放疗技术不断提高，但肝脏对放射线的耐受较差，放疗的总效果欠佳；目前亦无非常明确的化疗方案能对肝癌的治疗有较好的疗效；消融治疗对晚期较大病灶亦有局限性。大量研究表明肝动脉选择性化疗栓塞术(TACE术)对不能切除的晚期肝癌的疗效相对较好[5]。
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国内外肝癌诊疗最新指南明确指出TACE术是不能切除的肝癌非手术治疗的首选治疗方法。尤其是近些年来开展的肝段及亚肝段的超选择性栓塞治疗，能够显著提高病灶局部的化疗药物浓度，明显提高肿瘤近期的控制，其远期疗效几乎可与小肝癌术后5年生存率相媲美[6]。
目前，介入治疗常用药物是MMC、阿霉素(ADM)、顺铂(DDP)及羟基喜树碱等，由于肝脏是人体的代谢器官，肝癌细胞亦存在相同生物学特性，能对药物进行分解及代谢，因此肝癌细胞对药物相对不敏感，且普遍存在多药耐药性及其他耐药机制，因此极大的限制了常规药物对肝癌的临床疗效。因此选取相对合适有效的新药物显得极其重要。本试验研究中晚期肝癌介入治疗时使用As2O3的效果，观察到其临床疗效较常规化疗药物更显著。As2O3是传统中药砒霜的主要成分，能对人的神经系统、血液系统造成损害，过量时损害作用更明显，但大量研究表明As2O3对实体肿瘤的治疗能耐受更高的剂量，有试验研究中As2O3治疗肝癌时累积剂量达3000 mg时，仍然未出现明显的慢性砷中毒反应，表明As2O3用于肝癌多次介入治疗是相对安全可行的[7-8]。As2O3最早主要用于治疗急性粒细胞白血病，且疗程短，治愈率高，近些年，As2O3逐步应用于肾癌、肉瘤、肝癌等实体瘤的治疗，并取得了较好的治疗效果[9-10]。大量的研究表明，As2O3能有效抑制肝癌细胞，使癌细胞凋亡，机制主要是通过多基因选择性诱导癌细胞凋亡，同时通过抑制VEGF从而抑制肿瘤血管形成；As2O3还能通过阻滞肝癌细胞来促进多药抵抗联合蛋白的增加，减少多药联合耐药的发生[11-12]。肝癌介入治疗中使用As2O3与碘油混合乳剂，保证了化疗药物的在局部肿瘤组织的高浓度缓慢释放，且乳化了的碘油切断了肿瘤组织内的血液供应，使肿瘤组织缺血缺氧，最大限度地起到抗肿瘤作用，显著提高其临床疗效[13-14]。由于As2O3的介入治疗时所应用的剂量远低于静脉给药的剂量，肝肾功能损伤程度较轻，恶性呕吐、骨髓抑制等不良反应明显减轻，因此，As2O3介入治疗肝癌是安全可行的[15]。, 百拇医药(邱从坤 汤日杰 王忠富 侯毅斌 周志鹏 陈国硕)