糖尿病中胰岛素与骨钙素的交互作用(1)
【摘要】 近年来研究发现，骨钙素与胰岛素存在着一定的交互关系，胰岛素可影响骨钙素的合成，反之，骨钙素对胰岛素的生成及外周细胞、组织、器官对胰岛素的敏感度有调节作用。两者之间交互关系的发现也为糖尿病及糖尿病伴骨质异常的临床诊断和治疗提供了新思路。本文主要针对胰岛素与骨钙素之间影响关系及其临床应用进行综述。
【关键词】 骨质疏松； 骨钙素； 糖尿病； 胰岛素
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.046
糖尿病是以长期持续性高血糖为主要特征，同时伴有多饮、多食、多尿或形体消瘦等一系列临床表现的一类代谢性疾病。根据发病机制的不同可分为1型糖尿病和2型糖尿病：1型糖尿病为胰腺的β细胞损害而导致胰岛素分泌绝对缺乏[1]；2型糖尿病则为胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌功能缺陷两个环节，其胰岛素分泌相对不足。胰岛素是由胰腺β细胞分泌的唯一一种有降血糖作用的激素，可影响人体内多种物质的活性，同时它的分泌也受到多种因素的调控。其中骨钙素便是近年来发现的一种与胰岛素存在交互关系的物质。本文主要就胰岛素与骨钙素之间互调关系综述如下。
, 百拇医药
1 胰岛素对骨钙素的作用
骨质疏松是糖尿病常见的并发症之一，糖尿病所致骨质疏松主要表现为：骨形态结构学改变，骨密度下降，骨折风险增加。早在1996年Leite等[2]用26位50～89岁的2型糖尿病患者与正常人比较，患者的骨体积、皮质厚度、表面成骨细胞等骨结构参数明显下降，认为此类骨质疏松可能与骨量及成骨细胞数量减少、活性降低等所致骨转换异常有关。而骨钙素是由成骨细胞合成并分泌的一种小分子蛋白，属于γ-羧基谷氨酸包含蛋白类，此类蛋白具有维生素K依赖性，大部分可经过羧化修饰为羧基化骨钙素，小部分为可进入血液的非羧基化骨钙素，其中羧基化骨钙素被认为是骨形成和骨转换的标志物[3]。有研究认为骨钙素与骨代谢关系密切，它能维持正常的生长软骨的骨矿化速度。同时，骨钙素的羧化末端对破骨细胞的前体也有化学诱导作用，可能具有调节骨吸收的作用[4]。有研究发现检测血液中骨钙素水平，不仅可以反应骨形成情况，预测骨质疏松和骨折发生的可能性，还可作为一种检测骨质疏松治疗情况的参考标准[5]。
, 百拇医药
骨钙素形成受人体内多种激素、维生素、酶等的影响，而有研究表明胰岛素就是一种影响骨钙素的合成的激素。胰岛素受体广泛地存在于成骨细胞膜上，当胰岛素作用于其受体时对成骨细胞有直接刺激作用，对骨钙素的合成亦有明显的影响。马艳芬等[6]通过体外培养人成骨样细胞MG63，并用胰岛胰、胰岛素样生长因子-1经行干预，用17-β雌二醇做阳性对照，观察对MG63细胞骨钙素基因表达的影响。结果显示骨钙素的基因表达都有增长趋势，而胰岛素组的增长率明显高于其他两组。说明胰岛素有增强骨钙素的基因表达，从而促进人成骨样细胞MG63细胞分化的作用。另有调查发现[7]，2型糖尿病患者的骨钙素水平与血糖正常相比明显降低，骨钙素水平值处于上四分位数者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平明显比下四分位数者偏于正常，骨钙素水平与葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白呈负相关。黄云飞等[8]对比研究2型糖尿病合并甲亢患者和甲状腺功能正常的2型糖尿病患者发现，两者都存在N-端中段骨钙素异常情况，且伴有骨量减少，骨质疏松发生率上升。总之，糖尿病患者可能存在因体内胰岛素分泌绝对或相对减少，其与受体的结合也减少，成骨细胞活性下降，骨钙素分泌减少，这时骨吸收大于骨形成，从而引起骨量减少，骨脆性增加，易发骨折疏松、骨折等现象[9]。
, 百拇医药
2 骨钙素对胰岛素的影响
骨钙素与胰岛之间存在着互调作用，胰岛素对骨钙素的分泌有明显的调控作用，相对而言，骨钙素对胰岛素亦有影响。骨钙素对胰岛素的作用主要表现在促进胰岛素的生成和提高外周细胞、组织、器官对胰岛素的敏感度两方面。
目前普遍认为对胰岛素最具调节作用的是那小部分非羧基化骨钙素，它存在于血液系统中，与在骨中的羧基化骨钙素相比，更具有激素的特性，与胰腺、胰岛素关系更密切[10]。目前关于骨钙素对胰腺、胰岛素作用的研究主流也是偏向于这种非羧基化骨钙素。Lee等[11]通过观察经过一种Esp基因(胚胎干细胞磷酸酶基因，一种可编码催化骨钙素羧基化的酶——成骨细胞蛋白酪氨酸磷酸酶的基因)敲除干预的小鼠发现，因Esp基因缺失，使骨钙素不能完成羧基化修饰，血液中游离的非羧基化骨钙素含量上升。这种基因敲除小鼠出现体内的胰腺β细胞增殖，胰岛素分泌增加、敏感度增强现象。而进一步将骨钙素基因敲除后，这种现象逐渐消失。他们编码了一个新的能使Esp过度表达的酪氨酸磷酸蛋白，Esp过度表达的小鼠出现羧化不全骨钙素含量减少，进而出现肥胖、高血糖、胰岛素抵抗等现象。另外，这个研究团队还发现骨钙速基因敲除的小鼠比正常小鼠更肥胖，它们的骨钙素水平下降，同时伴有血糖水平增高，胰岛素分泌量和敏感度下降，葡萄糖耐受(糖代谢方面和Esp过度表达小鼠表现类似)。他们还用体外实验进一步研究了非羧基化骨钙素的作用，将这种骨钙素作用于胰岛细胞和脂肪细胞，结果显示其可以促进β细胞增殖、提高胰岛素和脂肪细胞上脂联素的表达。目前认为脂联素是有增加胰岛素的敏感性、降低胰岛素抵抗的作用[12]，非羧基化骨钙素除了直接作用于胰腺细胞外，还可通过脂联素途径对胰岛素的敏感度有调节作用。但也有少量研究证明[13]，羧基化骨钙素也能诱导脂联素在脂肪细胞中的表达来提高胰岛素的敏感度的作用，增强胰腺β细胞的功能。这说明无论是羧基化骨钙素还是非羧基化骨钙素对胰腺细胞和胰岛素都有调节作用，而对于胰岛素敏感度的调节都主要通过脂联素途径而发挥作用。事实上，哪种形式的骨钙素对胰岛素的作用更优势，目前还缺乏更多的直接证据，而且羧基化骨钙素在破骨细胞介导的骨吸收过程中也会脱羧生成一部分的非羧基化骨钙素[14]，两者关系本身就密不可分，各自的具体作用偏向还有待于进一步研究论证。, 百拇医药(刘婷 张丰正 王鸿度)
【关键词】 骨质疏松； 骨钙素； 糖尿病； 胰岛素
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.046
糖尿病是以长期持续性高血糖为主要特征，同时伴有多饮、多食、多尿或形体消瘦等一系列临床表现的一类代谢性疾病。根据发病机制的不同可分为1型糖尿病和2型糖尿病：1型糖尿病为胰腺的β细胞损害而导致胰岛素分泌绝对缺乏[1]；2型糖尿病则为胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌功能缺陷两个环节，其胰岛素分泌相对不足。胰岛素是由胰腺β细胞分泌的唯一一种有降血糖作用的激素，可影响人体内多种物质的活性，同时它的分泌也受到多种因素的调控。其中骨钙素便是近年来发现的一种与胰岛素存在交互关系的物质。本文主要就胰岛素与骨钙素之间互调关系综述如下。
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1 胰岛素对骨钙素的作用
骨质疏松是糖尿病常见的并发症之一，糖尿病所致骨质疏松主要表现为：骨形态结构学改变，骨密度下降，骨折风险增加。早在1996年Leite等[2]用26位50～89岁的2型糖尿病患者与正常人比较，患者的骨体积、皮质厚度、表面成骨细胞等骨结构参数明显下降，认为此类骨质疏松可能与骨量及成骨细胞数量减少、活性降低等所致骨转换异常有关。而骨钙素是由成骨细胞合成并分泌的一种小分子蛋白，属于γ-羧基谷氨酸包含蛋白类，此类蛋白具有维生素K依赖性，大部分可经过羧化修饰为羧基化骨钙素，小部分为可进入血液的非羧基化骨钙素，其中羧基化骨钙素被认为是骨形成和骨转换的标志物[3]。有研究认为骨钙素与骨代谢关系密切，它能维持正常的生长软骨的骨矿化速度。同时，骨钙素的羧化末端对破骨细胞的前体也有化学诱导作用，可能具有调节骨吸收的作用[4]。有研究发现检测血液中骨钙素水平，不仅可以反应骨形成情况，预测骨质疏松和骨折发生的可能性，还可作为一种检测骨质疏松治疗情况的参考标准[5]。
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骨钙素形成受人体内多种激素、维生素、酶等的影响，而有研究表明胰岛素就是一种影响骨钙素的合成的激素。胰岛素受体广泛地存在于成骨细胞膜上，当胰岛素作用于其受体时对成骨细胞有直接刺激作用，对骨钙素的合成亦有明显的影响。马艳芬等[6]通过体外培养人成骨样细胞MG63，并用胰岛胰、胰岛素样生长因子-1经行干预，用17-β雌二醇做阳性对照，观察对MG63细胞骨钙素基因表达的影响。结果显示骨钙素的基因表达都有增长趋势，而胰岛素组的增长率明显高于其他两组。说明胰岛素有增强骨钙素的基因表达，从而促进人成骨样细胞MG63细胞分化的作用。另有调查发现[7]，2型糖尿病患者的骨钙素水平与血糖正常相比明显降低，骨钙素水平值处于上四分位数者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平明显比下四分位数者偏于正常，骨钙素水平与葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白呈负相关。黄云飞等[8]对比研究2型糖尿病合并甲亢患者和甲状腺功能正常的2型糖尿病患者发现，两者都存在N-端中段骨钙素异常情况，且伴有骨量减少，骨质疏松发生率上升。总之，糖尿病患者可能存在因体内胰岛素分泌绝对或相对减少，其与受体的结合也减少，成骨细胞活性下降，骨钙素分泌减少，这时骨吸收大于骨形成，从而引起骨量减少，骨脆性增加，易发骨折疏松、骨折等现象[9]。
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2 骨钙素对胰岛素的影响
骨钙素与胰岛之间存在着互调作用，胰岛素对骨钙素的分泌有明显的调控作用，相对而言，骨钙素对胰岛素亦有影响。骨钙素对胰岛素的作用主要表现在促进胰岛素的生成和提高外周细胞、组织、器官对胰岛素的敏感度两方面。
目前普遍认为对胰岛素最具调节作用的是那小部分非羧基化骨钙素，它存在于血液系统中，与在骨中的羧基化骨钙素相比，更具有激素的特性，与胰腺、胰岛素关系更密切[10]。目前关于骨钙素对胰腺、胰岛素作用的研究主流也是偏向于这种非羧基化骨钙素。Lee等[11]通过观察经过一种Esp基因(胚胎干细胞磷酸酶基因，一种可编码催化骨钙素羧基化的酶——成骨细胞蛋白酪氨酸磷酸酶的基因)敲除干预的小鼠发现，因Esp基因缺失，使骨钙素不能完成羧基化修饰，血液中游离的非羧基化骨钙素含量上升。这种基因敲除小鼠出现体内的胰腺β细胞增殖，胰岛素分泌增加、敏感度增强现象。而进一步将骨钙素基因敲除后，这种现象逐渐消失。他们编码了一个新的能使Esp过度表达的酪氨酸磷酸蛋白，Esp过度表达的小鼠出现羧化不全骨钙素含量减少，进而出现肥胖、高血糖、胰岛素抵抗等现象。另外，这个研究团队还发现骨钙速基因敲除的小鼠比正常小鼠更肥胖，它们的骨钙素水平下降，同时伴有血糖水平增高，胰岛素分泌量和敏感度下降，葡萄糖耐受(糖代谢方面和Esp过度表达小鼠表现类似)。他们还用体外实验进一步研究了非羧基化骨钙素的作用，将这种骨钙素作用于胰岛细胞和脂肪细胞，结果显示其可以促进β细胞增殖、提高胰岛素和脂肪细胞上脂联素的表达。目前认为脂联素是有增加胰岛素的敏感性、降低胰岛素抵抗的作用[12]，非羧基化骨钙素除了直接作用于胰腺细胞外，还可通过脂联素途径对胰岛素的敏感度有调节作用。但也有少量研究证明[13]，羧基化骨钙素也能诱导脂联素在脂肪细胞中的表达来提高胰岛素的敏感度的作用，增强胰腺β细胞的功能。这说明无论是羧基化骨钙素还是非羧基化骨钙素对胰腺细胞和胰岛素都有调节作用，而对于胰岛素敏感度的调节都主要通过脂联素途径而发挥作用。事实上，哪种形式的骨钙素对胰岛素的作用更优势，目前还缺乏更多的直接证据，而且羧基化骨钙素在破骨细胞介导的骨吸收过程中也会脱羧生成一部分的非羧基化骨钙素[14]，两者关系本身就密不可分，各自的具体作用偏向还有待于进一步研究论证。, 百拇医药(刘婷 张丰正 王鸿度)