Dectin—1在鼻窦抗真菌免疫中的作用(1)
【摘要】 真菌性鼻窦炎(fungal rhinosinusitis，FR)是耳鼻咽喉头颈外科较为常见的一种特异性感染性疾病，其主要致病菌为曲霉菌，占80%以上，其他有念珠菌等。C型相关性植物血凝素-1(dendritic cell-associated C-type lectin-1，Dectin-1)是β-葡聚糖主要受体之一，而所有真菌细胞壁组成中β-葡聚糖占50%左右，从而可以推断，Dectin-1在机体抗真菌免疫反应中起着极为重要的作用。
【关键词】 真菌性鼻窦炎； Dectin-1； 免疫反应
【Abstract】 Fungal sinusitis(FR) is a kind of specific and infectious diseases which is common in otolaryngology head and neck surgery，the main pathogenic bacteria are Aspergillus，accounting for more than 80%，others are Candida and so on.Dendritic cell-associated lectin-1(Dectin-1) is the main receptor of β-glucan，while the fungal cell wall composition of β-glucan accounted for 50%，so it can be deduced that Dectin-1 plays an important role in the body’s antifungal immune response.
【Key words】 Fungal rhinosinusitis； Dectin-1； Immune response
First-author’s address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.01.040
机体免疫的第一道防线为非特异性免疫，其早期主要通过吞噬细胞(phagocytic cell)，诸如巨噬细胞、中性粒细胞等，吞噬并杀灭侵入机体的病原体，然后进一步通过分泌细胞因子和趋化因子来激活获得性免疫系统(adaptive immune system)。机体通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别入侵的微生物，通过一系列的生化反应，开启机体对病原体的免疫反应。C型凝集素家族是PRRs的重要成员之一[1]，其中树突状细胞相关性C型植物血凝素-1(Dectin-1)是β-葡聚糖的主要受体，从而可以推断，宿主抗真菌免疫反应过程中，Dectin-1发挥了极为重要的作用[2-3]。
1 Dectin-1的分子结构及其在机体内的分布特点
Dectin-1属于糖基化的Ⅱ型跨膜受体，该结构充分有利于信息的转导与传递，人和小鼠Dectin-1的氨基酸同源性达63%，且其均在细胞内和酪氨酸激活物样分子(hemITAM)结合[4]，这种相关性为开展细胞学研究奠定了基础。有研究表明，与其他C型凝集素不同的是，Dectin-1与β-葡聚糖的结合不依赖于Ca，换言之，Dectin-1结合的配基表现出非金属离子依赖性[5-6]。大部分C型植物凝集素不能形成二聚体，因其杆状区缺乏半胱氨酸残基，但Dectin-1可以以单体的形式发挥功能，该结构特点使其更容易与配体结合并发挥免疫效应[5]。Ariizumi等[7]的研究还表明，小鼠Dectin-1的CTLD具有2个N-糖基化位点，而人的β-葡聚糖受体中是缺乏的，这也是人与小鼠Dectin-1结构较为显著的区别之一，在动物模拟实验中所表现的反应程度也会较人体有差异。
作为C型凝集素之一的Dectin-1被文献[8]证实其在单核巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞等细胞表面均有广泛的表达。通过相关免疫组化的方法检测发现，诸如大脑、肌肉等无明显抗原递呈与清除的巨噬细胞缺乏的组织，Dectin-1是不表达的；而在除此之外的大部分组织中均有不同程度的表达，其中表达水平最高的器官为肝脏、胸腺及肺[6，9-10]。
2 与Dectin-1结合的主要配體
文献[6]在测定酵母聚糖识别受体的cDNA文库时发现，β-葡聚糖能较好地与Dectin-1结合，从而第一次发现其为Dectin-1的主要识别配体，β-葡聚糖在真菌细胞壁组成中占了50%左右，虽然不同菌属的组成不尽相同，但均由β-(1，3)相连的β-D-吡喃葡萄糖基单元与β-(1，6)侧链相互连接而成[6，11-14]。更重要的是，具有β-(1，3)连接与β-(1，6)连接的葡聚糖可被Dectin-1特异性地识别，且识别的最小长度可为9-10个糖基的化合物[15]。此外，Dectin-1还可识别来自T细胞表面的内源性配体，从而激活T细胞发挥一系列的免疫反应，由此可推测，Dectin-1可能同时具备两个配体识别的结合位点，较其他受体而言，具有特异性双重识别配体功能[16-17]，大大提高了在免疫反应中的效率。
3 Dectin-1的信号传导途径
Dectin-1在细胞内的信号传导有赖于酪氨酸激酶活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation，ITAM)，当Dectin-1与配体特异性结合后，位于ITAM序列的酪氨酸残基通过酪氨酸激酶作用而发生磷酸化，随后结合具有SH2结构域的脾酪酸激酶(Syk)引起Syk发生磷酸化，介导下游信号的传导。下游的信号传导包括信号蛋白CARD9、T细胞活化的核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)、分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases。MAPK)及核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等一系列机体重要的信号传导源[18]。此外，Dectin-1也可与TLR家族受体协同完成部分信号传导。因此，文献[19-21]报道此信号传导激活NF-κB是通过Dectin-1/Syk和TLR/Myd88两条途径来实现的。, 百拇医药(朱丹 崔德威)
【关键词】 真菌性鼻窦炎； Dectin-1； 免疫反应
【Abstract】 Fungal sinusitis(FR) is a kind of specific and infectious diseases which is common in otolaryngology head and neck surgery，the main pathogenic bacteria are Aspergillus，accounting for more than 80%，others are Candida and so on.Dendritic cell-associated lectin-1(Dectin-1) is the main receptor of β-glucan，while the fungal cell wall composition of β-glucan accounted for 50%，so it can be deduced that Dectin-1 plays an important role in the body’s antifungal immune response.
【Key words】 Fungal rhinosinusitis； Dectin-1； Immune response
First-author’s address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.01.040
机体免疫的第一道防线为非特异性免疫，其早期主要通过吞噬细胞(phagocytic cell)，诸如巨噬细胞、中性粒细胞等，吞噬并杀灭侵入机体的病原体，然后进一步通过分泌细胞因子和趋化因子来激活获得性免疫系统(adaptive immune system)。机体通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别入侵的微生物，通过一系列的生化反应，开启机体对病原体的免疫反应。C型凝集素家族是PRRs的重要成员之一[1]，其中树突状细胞相关性C型植物血凝素-1(Dectin-1)是β-葡聚糖的主要受体，从而可以推断，宿主抗真菌免疫反应过程中，Dectin-1发挥了极为重要的作用[2-3]。
1 Dectin-1的分子结构及其在机体内的分布特点
Dectin-1属于糖基化的Ⅱ型跨膜受体，该结构充分有利于信息的转导与传递，人和小鼠Dectin-1的氨基酸同源性达63%，且其均在细胞内和酪氨酸激活物样分子(hemITAM)结合[4]，这种相关性为开展细胞学研究奠定了基础。有研究表明，与其他C型凝集素不同的是，Dectin-1与β-葡聚糖的结合不依赖于Ca，换言之，Dectin-1结合的配基表现出非金属离子依赖性[5-6]。大部分C型植物凝集素不能形成二聚体，因其杆状区缺乏半胱氨酸残基，但Dectin-1可以以单体的形式发挥功能，该结构特点使其更容易与配体结合并发挥免疫效应[5]。Ariizumi等[7]的研究还表明，小鼠Dectin-1的CTLD具有2个N-糖基化位点，而人的β-葡聚糖受体中是缺乏的，这也是人与小鼠Dectin-1结构较为显著的区别之一，在动物模拟实验中所表现的反应程度也会较人体有差异。
作为C型凝集素之一的Dectin-1被文献[8]证实其在单核巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞等细胞表面均有广泛的表达。通过相关免疫组化的方法检测发现，诸如大脑、肌肉等无明显抗原递呈与清除的巨噬细胞缺乏的组织，Dectin-1是不表达的；而在除此之外的大部分组织中均有不同程度的表达，其中表达水平最高的器官为肝脏、胸腺及肺[6，9-10]。
2 与Dectin-1结合的主要配體
文献[6]在测定酵母聚糖识别受体的cDNA文库时发现，β-葡聚糖能较好地与Dectin-1结合，从而第一次发现其为Dectin-1的主要识别配体，β-葡聚糖在真菌细胞壁组成中占了50%左右，虽然不同菌属的组成不尽相同，但均由β-(1，3)相连的β-D-吡喃葡萄糖基单元与β-(1，6)侧链相互连接而成[6，11-14]。更重要的是，具有β-(1，3)连接与β-(1，6)连接的葡聚糖可被Dectin-1特异性地识别，且识别的最小长度可为9-10个糖基的化合物[15]。此外，Dectin-1还可识别来自T细胞表面的内源性配体，从而激活T细胞发挥一系列的免疫反应，由此可推测，Dectin-1可能同时具备两个配体识别的结合位点，较其他受体而言，具有特异性双重识别配体功能[16-17]，大大提高了在免疫反应中的效率。
3 Dectin-1的信号传导途径
Dectin-1在细胞内的信号传导有赖于酪氨酸激酶活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation，ITAM)，当Dectin-1与配体特异性结合后，位于ITAM序列的酪氨酸残基通过酪氨酸激酶作用而发生磷酸化，随后结合具有SH2结构域的脾酪酸激酶(Syk)引起Syk发生磷酸化，介导下游信号的传导。下游的信号传导包括信号蛋白CARD9、T细胞活化的核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)、分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases。MAPK)及核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等一系列机体重要的信号传导源[18]。此外，Dectin-1也可与TLR家族受体协同完成部分信号传导。因此，文献[19-21]报道此信号传导激活NF-κB是通过Dectin-1/Syk和TLR/Myd88两条途径来实现的。, 百拇医药(朱丹 崔德威)