PD—1/PD—L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展(1)
【摘要】 PD-1/PD-L1信号通路是T细胞免疫反应过程中的一对协同刺激分子，通过负性调节T淋巴细胞活化、增殖和效应功能诱导抗原特异性T细胞凋亡，发挥免疫抑制作用。研究发现PD-L1在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调，提示PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸，因此阻断
PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤治疗研究的新热点，其中抗PD-1单克隆抗体(Keytruda)的临床疗效研究为乳腺癌尤其是转移性三阴性乳腺癌的治疗带来了突破。目前，已有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验，用于各类癌症的治疗，疗效显著。
【关键词】 程序性死亡受体； 程序性死亡配体； 乳腺癌； 免疫治疗
PD-1/PD-L1 Signaling Pathway and Its Application in Breast Cancer/ZHANG Yun-fan，YANG Jian-xin.//Medical Innovation of China，2017，14(02)：145-148
【Abstract】 PD-1/PD-L1 signaling pathway as a pair of T cell immune response co-stimulatory molecules plays an negative role in adoptive immunity.It promotes the development of tumor by inhibiting T lymphocyte proliferation，survival and function，and finally induces the antigen-specificity T cell apoptosis.Researches show that PD-L1 expression is up-regulated in various tumor cells including breast cancer，proving that PD-1/PD-L1 is related to the tumor immune evasion，thus blocking the PD-1/PD-L1 signaling pathway has become a hot research of cancer.Among that，the researches of the monoclonal antibodies against PD-1(Keytruda) have brought a promising future for the treatment of breast cancer，especially metastasis triple-negative breast cancer.Currently，there are several anti-PD-1 or PD-L1 monoclonal antibodies approved by the FDA entering clinical studies，which have shown signification anti-cancer effect.
【Key words】 PD-1； PD-L1； Breast cancer； Immune therapy
First-author’s address：Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.037
乳腺癌是一組多基因参与的高度异质性肿瘤，在全球特别是发达国家中发病率居高不下。在我国乳腺癌是女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六，且中国的乳腺癌发病年龄趋于年轻化[1]。乳腺癌目前临床常用治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。由于乳腺癌个体差异大，部分亚型如三阴性乳腺癌治疗手段单一，故寻找新的治疗靶点对乳腺癌有重要意义。免疫逃逸是肿瘤的典型生物学特征[2]，肿瘤免疫疗法相关科学研究不断突破，针对各类肿瘤特定免疫分子的药物相继研发成功并投入临床试验，乳腺癌的治疗产生新方向。PD-1/PD-L1是一对免疫共刺激分子，在T细胞的活化增殖过程中发挥负调作用[3]。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点，相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展，其中抗PD-1抗体pembrolizumab(MK-3475)和Nivolumab(BMS-936558)已被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤[4]。在部分针对
PD-1/PD-L1的免疫疗法临床试验中显示出了针对晚期或转移性乳腺癌的良好疗效[5]，使乳腺癌的免疫治疗成为可能。本文就PD-1/PD-L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展做一综述。
1 PD-1及其配体
1992年，PD-1 mRNA首次发现于2B4.11和LyD9两个细胞系的程序性死亡过程中，由此命名为程序性死亡受体[6]。后续研究发现PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞的膜表面，部分肿瘤细胞表面也有表达，参与免疫反应并发挥免疫抑制效应[7]。PD-1定位于PDCD1基因上，属于CD28家族成员，是由268个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，相对分子质量为50～55 KDa，由胞外IgV样结构域、疏水跨膜区及胞内区三部分组成。胞内区的C端和N端氨基酸残基有两个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)[8-9]，是PD-1发挥免疫抑制效应的重要结构位点。, 百拇医药(张郧樊 杨建新)
PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤治疗研究的新热点，其中抗PD-1单克隆抗体(Keytruda)的临床疗效研究为乳腺癌尤其是转移性三阴性乳腺癌的治疗带来了突破。目前，已有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验，用于各类癌症的治疗，疗效显著。
【关键词】 程序性死亡受体； 程序性死亡配体； 乳腺癌； 免疫治疗
PD-1/PD-L1 Signaling Pathway and Its Application in Breast Cancer/ZHANG Yun-fan，YANG Jian-xin.//Medical Innovation of China，2017，14(02)：145-148
【Abstract】 PD-1/PD-L1 signaling pathway as a pair of T cell immune response co-stimulatory molecules plays an negative role in adoptive immunity.It promotes the development of tumor by inhibiting T lymphocyte proliferation，survival and function，and finally induces the antigen-specificity T cell apoptosis.Researches show that PD-L1 expression is up-regulated in various tumor cells including breast cancer，proving that PD-1/PD-L1 is related to the tumor immune evasion，thus blocking the PD-1/PD-L1 signaling pathway has become a hot research of cancer.Among that，the researches of the monoclonal antibodies against PD-1(Keytruda) have brought a promising future for the treatment of breast cancer，especially metastasis triple-negative breast cancer.Currently，there are several anti-PD-1 or PD-L1 monoclonal antibodies approved by the FDA entering clinical studies，which have shown signification anti-cancer effect.
【Key words】 PD-1； PD-L1； Breast cancer； Immune therapy
First-author’s address：Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.037
乳腺癌是一組多基因参与的高度异质性肿瘤，在全球特别是发达国家中发病率居高不下。在我国乳腺癌是女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六，且中国的乳腺癌发病年龄趋于年轻化[1]。乳腺癌目前临床常用治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。由于乳腺癌个体差异大，部分亚型如三阴性乳腺癌治疗手段单一，故寻找新的治疗靶点对乳腺癌有重要意义。免疫逃逸是肿瘤的典型生物学特征[2]，肿瘤免疫疗法相关科学研究不断突破，针对各类肿瘤特定免疫分子的药物相继研发成功并投入临床试验，乳腺癌的治疗产生新方向。PD-1/PD-L1是一对免疫共刺激分子，在T细胞的活化增殖过程中发挥负调作用[3]。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点，相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展，其中抗PD-1抗体pembrolizumab(MK-3475)和Nivolumab(BMS-936558)已被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤[4]。在部分针对
PD-1/PD-L1的免疫疗法临床试验中显示出了针对晚期或转移性乳腺癌的良好疗效[5]，使乳腺癌的免疫治疗成为可能。本文就PD-1/PD-L1信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展做一综述。
1 PD-1及其配体
1992年，PD-1 mRNA首次发现于2B4.11和LyD9两个细胞系的程序性死亡过程中，由此命名为程序性死亡受体[6]。后续研究发现PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞的膜表面，部分肿瘤细胞表面也有表达，参与免疫反应并发挥免疫抑制效应[7]。PD-1定位于PDCD1基因上，属于CD28家族成员，是由268个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，相对分子质量为50～55 KDa，由胞外IgV样结构域、疏水跨膜区及胞内区三部分组成。胞内区的C端和N端氨基酸残基有两个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)[8-9]，是PD-1发挥免疫抑制效应的重要结构位点。, 百拇医药(张郧樊 杨建新)