羟苯磺酸钙对糖尿病肾病3期患者hs—CRP、TNF—α的影响(2)
1.2 方法 两组均接受胰岛素注射治疗和缬沙坦治疗为主的基础治疗。DKD对照组：每日早晚2次餐前注射诺和锐30(生产厂家：丹麦诺和诺德公司，国药准字：J20100037，规格：100单位/mL)3 mL/支或三餐前注射諾和锐30联合睡前来得时(生产厂家：德国赛诺菲安万特公司，国药准字：J20120021，规格：3 mL)300单位/预填充，将血糖控制在空腹7 mmol/L、糖化血红蛋白7%以下，不使用磺胺类或者双胍类降糖药物；只要不发生低血压，均使用缬沙坦80～160 mg/d(生产厂家：海南皇隆制药股份有限公司，国药准字：H20050508，规格：80 mg)，血压的靶目标为130/80 mm Hg。羟苯磺酸钙治疗组：在上述治疗基础上，加用羟苯磺酸钙(生产厂家：江苏万高制药，国药准字：H20080288，规格：0.25 g)0.5 g口服，3次/d，治疗6个月。
1.3 观察指标 患者均在抽血前一天晚上10点后禁食，早晨空腹卧位肘静脉采血。采血后立即送检，凝固后离心20 min，取上清置于-20 ℃冰箱保存，统一检测。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)测定采用放射免疫法，试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司。hs-CRP测定采用免疫散射比浊法，使用日立7010全自动生化分析仪，试剂盒购自美国Beckman公司，严格按照说明书进行。尿标本：晨起排空膀胱，正常饮食后排尿，留取清洁中段尿20 mL标本送检测定尿ACR。6个月后临床观察结束时按上述方法留取标本。
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1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用(x±s)表示，LSD法进行两两比较，三组间比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者的基线资料比较 羟苯磺酸钙治疗组和DKD对照组间的年龄、BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、血肌酐等指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组收缩压、血HbA1c、甘油三酯、血尿酸、hs-CRP、TNF-α、ACR均高于健康对照组(P<0.05)。见表1。
2.2 两组治疗后hs-CRP、TNF-α、ACR比较 治疗后，羟苯磺酸钙治疗组hs-CRP、TNF-α、ACR均低于DKD对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)
3 讨论
, 百拇医药 国外研究资料显示，20年以上病程的DKD患者发展为终末期肾病的发生率为40.8/1 000人年，需要进行肾脏替代治疗[1]。我国DKD的患病率亦呈快速增长趋势，2009-2012年我国DKD患病率在社区患者中为30%～50%，住院患者约为40%[2-4]。DKD起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓DKD的发生进展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。其早期主要表现为微量蛋白尿的发生，研究发现在早期阶段经积极治疗可逆转DKD的进展，从而延缓其进程[5-7]。因此，探寻DKD发病机制，从而寻找有效的防治方法是DKD领域的研究热点。既往研究发现通过改善微循环、减轻肾小球基底膜增厚、延缓肾纤维化等均可能有效逆转或延缓早期DKD进展[8]。
近年来研究发现，炎症机制在DKD的发生发展中起着重要作用，炎症因子hs-CRP、TNF-α等成为DKD持续发展过程中的重要危险因素[9]。在T2DM患者中，血清CRP水平明显升高，且与大血管、微血管病变等并发症密切相关[10]。并且发现在伴有蛋白尿的DM患者中，其CRP水平升高更明显，且随尿蛋白量的增加而升高[11-12]。TNF-α是具有多种功能的炎性细胞因子，由单核巨噬细胞产生，参与免疫细胞的激活，促进炎性反应细胞聚集黏附，从而使微血管扩张、渗透性增强，诱发一系列炎性反应，在T2DM胰岛素抵抗中起关键作用。研究发现，DKD患者血清中TNF-α水平升高，且与尿白蛋白的量明显相关[13-15]。这种微炎症状态与DKD患者的预后密切相关，所有DKD患者的治疗除了降糖、降压、降脂等对症治疗外，还需控制这种微炎症状态。本研究结果表明，DKD患者中血清hs-CRP、TNF-α水平明显高于健康对照组(P<0.05)。
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羟苯磺酸钙，全名2，5-二羟基苯磺酸钙，最早是用于糖尿病视网膜病变的治疗，自Vinazzer等[16]在研究该药对糖尿病视网膜病变的临床作用中发现，羟苯磺酸钙能改善蛋白尿而治疗DKD，关于该药对于DKD保护作用的研究更加深入广泛。而关于减少DKD患者尿蛋白排泄的作用机制尚不完全清楚，分析其原因可能是其能抑制醛糖还原酶，从而减少山梨醇的形成，降低毛细血管脆性和白蛋白渗出[17-18]。同时，羟苯磺酸钙有抗氧化作用，减少羟自由基及超氧阴离子的生成，能够抑制由凝血蛋白、血栓素A2、胶原等血管活性物质诱发的血小板聚集反应，从而降低血液的黏滞度，增加内皮细胞一氧化氮生成，减少二磷酸腺苷诱导的血栓形成，从而改善患者的微循环，保护DM患者的微血管[19-20]。
本研究发现，经羟苯磺酸钙治疗6个月后，原本升高的DKD患者hs-CRP、TNF-α水平明显降低，ACR也明显减少，提示羟苯磺酸钙可改善DKD患者体内的炎症状态，从而起到肾保护作用，但对于DKD远期的预后影响尚需进一步大样本量的观察。
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参考文献
[1] de Boer I H，Rue T C，Hall Y N，et al.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States[J].JAMA，2011，305(24)：2532-2539.
[2] Lu B，Gong W，Yang Z，et al.An evaluation of the diabetic kidney disease definition in Chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J].J Int Med Res，2009，37(5)：1493-1500., 百拇医药(贾苗 谢玉贤 邱宏)
1.3 观察指标 患者均在抽血前一天晚上10点后禁食，早晨空腹卧位肘静脉采血。采血后立即送检，凝固后离心20 min，取上清置于-20 ℃冰箱保存，统一检测。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)测定采用放射免疫法，试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司。hs-CRP测定采用免疫散射比浊法，使用日立7010全自动生化分析仪，试剂盒购自美国Beckman公司，严格按照说明书进行。尿标本：晨起排空膀胱，正常饮食后排尿，留取清洁中段尿20 mL标本送检测定尿ACR。6个月后临床观察结束时按上述方法留取标本。
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1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用(x±s)表示，LSD法进行两两比较，三组间比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者的基线资料比较 羟苯磺酸钙治疗组和DKD对照组间的年龄、BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、血肌酐等指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组收缩压、血HbA1c、甘油三酯、血尿酸、hs-CRP、TNF-α、ACR均高于健康对照组(P<0.05)。见表1。
2.2 两组治疗后hs-CRP、TNF-α、ACR比较 治疗后，羟苯磺酸钙治疗组hs-CRP、TNF-α、ACR均低于DKD对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)
3 讨论
, 百拇医药 国外研究资料显示，20年以上病程的DKD患者发展为终末期肾病的发生率为40.8/1 000人年，需要进行肾脏替代治疗[1]。我国DKD的患病率亦呈快速增长趋势，2009-2012年我国DKD患病率在社区患者中为30%～50%，住院患者约为40%[2-4]。DKD起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓DKD的发生进展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。其早期主要表现为微量蛋白尿的发生，研究发现在早期阶段经积极治疗可逆转DKD的进展，从而延缓其进程[5-7]。因此，探寻DKD发病机制，从而寻找有效的防治方法是DKD领域的研究热点。既往研究发现通过改善微循环、减轻肾小球基底膜增厚、延缓肾纤维化等均可能有效逆转或延缓早期DKD进展[8]。
近年来研究发现，炎症机制在DKD的发生发展中起着重要作用，炎症因子hs-CRP、TNF-α等成为DKD持续发展过程中的重要危险因素[9]。在T2DM患者中，血清CRP水平明显升高，且与大血管、微血管病变等并发症密切相关[10]。并且发现在伴有蛋白尿的DM患者中，其CRP水平升高更明显，且随尿蛋白量的增加而升高[11-12]。TNF-α是具有多种功能的炎性细胞因子，由单核巨噬细胞产生，参与免疫细胞的激活，促进炎性反应细胞聚集黏附，从而使微血管扩张、渗透性增强，诱发一系列炎性反应，在T2DM胰岛素抵抗中起关键作用。研究发现，DKD患者血清中TNF-α水平升高，且与尿白蛋白的量明显相关[13-15]。这种微炎症状态与DKD患者的预后密切相关，所有DKD患者的治疗除了降糖、降压、降脂等对症治疗外，还需控制这种微炎症状态。本研究结果表明，DKD患者中血清hs-CRP、TNF-α水平明显高于健康对照组(P<0.05)。
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羟苯磺酸钙，全名2，5-二羟基苯磺酸钙，最早是用于糖尿病视网膜病变的治疗，自Vinazzer等[16]在研究该药对糖尿病视网膜病变的临床作用中发现，羟苯磺酸钙能改善蛋白尿而治疗DKD，关于该药对于DKD保护作用的研究更加深入广泛。而关于减少DKD患者尿蛋白排泄的作用机制尚不完全清楚，分析其原因可能是其能抑制醛糖还原酶，从而减少山梨醇的形成，降低毛细血管脆性和白蛋白渗出[17-18]。同时，羟苯磺酸钙有抗氧化作用，减少羟自由基及超氧阴离子的生成，能够抑制由凝血蛋白、血栓素A2、胶原等血管活性物质诱发的血小板聚集反应，从而降低血液的黏滞度，增加内皮细胞一氧化氮生成，减少二磷酸腺苷诱导的血栓形成，从而改善患者的微循环，保护DM患者的微血管[19-20]。
本研究发现，经羟苯磺酸钙治疗6个月后，原本升高的DKD患者hs-CRP、TNF-α水平明显降低，ACR也明显减少，提示羟苯磺酸钙可改善DKD患者体内的炎症状态，从而起到肾保护作用，但对于DKD远期的预后影响尚需进一步大样本量的观察。
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参考文献
[1] de Boer I H，Rue T C，Hall Y N，et al.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States[J].JAMA，2011，305(24)：2532-2539.
[2] Lu B，Gong W，Yang Z，et al.An evaluation of the diabetic kidney disease definition in Chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J].J Int Med Res，2009，37(5)：1493-1500., 百拇医药(贾苗 谢玉贤 邱宏)