李欣 张艳兵 房丽丽

    胆道闭锁(BA)目前仍然是小儿外科中最严重的肝胆系统疾病之一，且其治疗效果不佳已达成共识。BA 累及肝内外胆管，虽然肝门-空肠吻合术(Kasai 手术)可以恢复部分胆汁引流，但是肝内胆汁淤积和肝纤维化的程度在术后可能会持续进展。肝移植技术的应用对于BA 的治疗具有重大意义，使得许多BA 晚期发生肝功能衰竭的BA 患儿通过肝移植手术获得长期生存的机会。目前，Kasai 术后综合治疗和儿童肝移植的发展使得BA 术后10 年的总生存率已达到90%[1]。但新生儿发生BA 的发病机制尚不明确，不能在围生期进行筛查或早期诊断，使得BA 在发现时已经出现不同程度胆汁淤积和肝纤维化。因此，探究BA 的发病机制对疾病的预防、早期诊断及治疗具有重要意义。本文对BA 发病机制的最新研究进行阐述。

    1 BA的相关基因

    BA 是一种肝脏内胆管异常狭窄、阻塞或完全缺失的新生儿胆管疾病。已有研究报道了许多可能导致BA 的病因，包括先天性、围生期和后天性疾病[2]。目前发现多个基因与BA 相关。在一项评估microRNA-499 rs3746444 多态性与BA 风险的关联及其与BA 临床病理特征相关性的研究中，通过使用荧光标记探针在Rotor Gene Real Time PCR System(QIAGEN，GmbH)上进行实时聚合酶链反应(PCR)荧光检测，对所有参与研究的BA 婴儿及健康对照组的miR-499 单核苷酸多态性(SNP)(rs3746444 A>G)进行基因分型。发现miR-499 SNP 基因型与BA 的发生存在关联，变异等位基因G 是BA 的主要等位基因[3]。此外EFEMP1 基因也可能是BA 患者新的易感基因，研究发现EFEMP1 转录物在胆管细胞和门静脉成纤维细胞中具有更高的表达[4]。而肝脏和血清外泌体长链非编码RNA H19(lncRNAH19)也通过影响胆管细胞参与BA 的病程，H19 水平升高导致高迁移率组AT-hook 2(HMGA2)的上调，增强胆道细胞增殖，H19 缺乏通过抑制胆汁酸诱导的S1PR2 和鞘氨醇激酶2(SphK2)的表达和激活来抑制胆管细胞增殖和肝纤维化[5]。Hes1 siRNA 抑制胆管上皮细胞成熟，导致胆管上皮细胞保持未成熟状态，无法形成管状结构[6]。另一段长非编码RNA(lncRNA)膜联蛋白A2 假基因3(ANXA2P3)和膜联蛋白A2(ANXA2)也被发现在BA 患者中表达水平增加，ANXA2P3 和ANXA2 的表达与肝细胞增殖、细胞周期进程及肝细胞凋亡密切相关 ......