盛云龙 沈笑春

    随着医疗技术的进步，针对肺癌尤其是非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的治疗手段日新月异，除了手术切除及传统的放疗、化疗之外，近年来免疫疗法在晚期肺癌患者的治疗过程中所占比重逐年增加。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变是最重要的遗传学突变，也是免疫治疗过程中的重要靶点。其中主要为19 号外显子缺失(Ex19del)和21 号外显子上的L858R 突变，即亮氨酸被精氨酸替换，约占所有EGFR 突变类型的85%～90%[1]。

    针对该EGFR 基因突变，临床上酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)为晚期EGFR 敏感型突变的NSCLC 患者的一线用药。而随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)的广泛应用，不可避免地出现了耐药突变，其中最常见的为T790M 突变，奥希替尼是目前唯一一个获得认可的针对伴有T790M 突变的NSCLC 患者的第三代TKI[2]。然而，不幸的是，经奥希替尼治疗后的患者，在一段时间后，再次出现了耐药性，成为目前困扰晚期NSCLC 治疗的一大难题，本文就EGFR 敏感型突变且合并T790M 耐药突变的NSCLC 患者的治疗及在治疗过程中出现的耐药机制进行综述。

    1 EGFR-TKI基因敏感型突变

    EGFR-TKI 基因敏感型突变于2004 年在吉非替尼和厄洛替尼的临床试验中被发现[3]。该突变在非鳞-非小细胞肺癌白种人患者中占比10%～20%，在亚洲患者中约占一半。EGFR 突变的频率在NSCLC 患者中随年龄上升而增加，尤其在合并L858R 突变患者中，该趋势更加明显[3]。EGFR 属于受体酪氨酸激酶家族，可见于正常上皮细胞及恶性上皮细胞中，是一种具有激酶活性的跨膜蛋白，当胞外配体与受体结合后，二者形成不对称二聚体，同时催化ATP 的磷酸集团转移至酪氨酸残基上，通过RAS/RAF/MAPK 通路及PI3K/PKB 通路将信号转至胞内[4]。

    在所有EGFR 敏感型突变中，有两种突变最为重要：19 号外显子缺失(Ex19del)和21 号外显子上的L858R，即亮氨酸被精氨酸替换，二者占据临床上EGFR 突变类型的90%[5]。有研究表明在EGFR敏感型突变类型中，合并L858R 突变的患者多为老年人 ......