徐传锡，王志强，孙勇兵

    江西中医药大学 中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西 南昌 330006

    伊立替康(CPT-11)是一种高效的抗肿瘤药物，是喜树碱的类似物，通过抑制拓扑异构酶I 来抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡[1]。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是由CPT-11 在生物体内通过羧酸酯酶的代谢转化而成，是发挥抗癌作用的主要物质[2]。研究发现，SN38 在多种肿瘤细胞株上表现出比CPT-11 高10～1 000 倍的抗肿瘤活性，直接用SN38作为抗癌药物无需体内酯酶的激活，可以克服CPT-11 的代谢激活缺陷[3]。SN38 的水溶性差(<5μg/mL)，且不溶解在大多数药用溶剂和油中[4]，因此做成常规的液体制剂受到限制。研究发现，SN38的内酯环是可逆水解，并且在生理环境pH 7.4 是最有利于打开内酯环形式的条件，在pH>9.0 时完全水解开环为不具有治疗效果的羧酸盐形式[5]，所以对于常规的SN38 制剂，在正常生理条件下药物是否稳定也是决定SN38 治疗效果的重要因素。其次，在肝脏中，SN38 通过尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)代谢而产生不活跃的SN38葡萄糖醛酸(SN38G)，在肠道中排出的SN38G 被肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶(β-glucs)广泛地去葡萄糖醛酸化，再生成SN38，而过量的SN38 存在肠道中会导致晚期虚弱性腹泻[6]，这也是常规SN38 制剂的一大弊端，因此直接在临床上使用会受到极大的限制。相对于SN38 常规制剂而言，SN38新型给药系统能显著改善水溶性，延长血液半衰期和提高生物利用度[7]；通过主动靶向和被动靶向增加药物在肿瘤部位的蓄积，减少药物不良反应[8-9]；控制SN38 药物在肿瘤部位有效释放[10]；与其他抗癌药物或诊断药物联合使用产生协同效应[11]。SN38新型给药系统均可提高药物在各种不同癌症模型中的理化性质和体内性能，从而提高抗肿瘤活性和减少不良反应。因此本文从物理封装、化学偶联和主动肿瘤靶向3 种策略对基于SN38 的新型给药系统进行介绍，为后续开发出有效SN38 新型给药系统提供参考。

    1 基于物理封装策略的SN38 新型给药系统

    物理封装是传递疏水药物的一种重要方法。这种方法不会改变药物本身的化学结构，这使相应的载体药物更容易获得批准，并进入临床阶段。SN38常用的物理封装载体包括聚合物胶束、脂质体、环糊精(CD)包合物。

    1.1 聚合物胶束

    两亲性聚合物在特定浓度下自组装成球形聚集物 ......