曹志豪，金鹏耀，曾扬杰，任晓东*，王举波

    1.贵州大学 医学院，贵州 贵阳 550025

    2.中国药科大学 药学院，江苏 南京 210009

    他汀类药物是一类降脂药物总称，包括阿托伐他汀、瑞托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀等。人们熟悉这些药物主要用于降低血脂、溶解斑块和预防斑块转移。然而，近年来大量的临床研究显示，他汀类药物也具备抗肿瘤作用。使用他汀类药物可降低子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和结直肠癌的发病率[1-2]。此外，他汀类药物还能够降低食管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌患者的死亡率[2-4]。他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可以竞争性抑制HMG-CoA 还原酶的活性，而该酶是甲羟戊酸(MVA)途径中一步不可逆反应的速率限制酶。此抑制作用不仅减少了MVA 途径的活性，也影响了MVA 途径所生成的终产物胆固醇。胆固醇在细胞膜的组成中起重要作用，影响细胞膜的流动性和脂筏结构的形成。脂筏在肿瘤细胞中参与细胞骨架的组成、蛋白质合成和信号转导等关键过程。研究表明，辛伐他汀通过减少脂筏含量来抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并且这种作用是通过MVA 途径实现的[5]。此外，肿瘤细胞通过代谢重编程满足其快速增殖的需求。在这个过程中，胆固醇的合成来源于MVA 途径，为肿瘤细胞的能量代谢提供必要的物质。另外，MVA 途径的中间产物香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)和法尼基焦磷酸(FPP)等类异戊二烯可作为小G 蛋白(如Ras、RhoA、RhoB 等)在细胞膜上的锚点，具有重要的生物学功能。GGPP 和FPP 还为这些蛋白的修饰提供底物[6]。他汀类药物通过抑制MVA 途径来阻断GGPP 和FPP 的合成，进而影响小G 蛋白在细胞膜上的定位。这一过程影响了多个信号通路，包括蛋白激酶B(Akt)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞外信号调节激酶(ERK)等，从而影响与肿瘤生长、细胞分裂相关的基因和蛋白质，以达到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移并促进凋亡的效果[7]。另外，GGPP 和MVA 的补充可以抑制他汀类药物对肿瘤细胞的杀伤作用。敲除GGPP合成酶1 则诱导肿瘤细胞发生自噬和死亡[8]。他汀类药物可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、抗肿瘤血管生成、增强抗肿瘤免疫等发挥抗肿瘤作用。因此本文总结了他汀类药物的抗肿瘤作用机制，期望为他汀类药物进一步应用于肿瘤的治疗提供科学依据和理论支撑 ......