贾菲，郭一飞

    1.黑龙江中医药大学 药学院，黑龙江 哈尔滨 150000

    2.中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193

    柠檬酸是一种无毒、价廉、易得的有机羧酸，在1784 年被Scheele 首次发现，起初是在柠檬和柑橘类水果中发现，后来学者们发现真菌黑曲霉可发酵生成柠檬酸，并作为柠檬酸的主要来源，实现了商业规模化生产。随着柠檬酸的发展，它被美国食品药品监督管理局批准用于制药，并公认安全[1]。这一方面是基于它的本身特性，如良好的生物相容性、可生物降解性，另一方面也是基于它在化学中多功能修饰特性，见图1。它可以通过简单和低成本的缩合反应与其他多功能材料形成交联聚合物，也称为柠檬酸基生物材料[2]。在研究之初，柠檬酸只是作为调味剂、缓冲剂在食品、饮料行业得到应用，但后来发现柠檬酸不仅可以作为矫味剂掩盖药物的苦味，而且可以在碳酸盐的存在下起泡作为片剂崩解剂，因此才将研究视线放到药用辅料的应用上[3]。近几十年来，随着纳米材料的发展，具有良好生物相容性和生物安全性的聚合物、纳米颗粒、脂质体、胶束等多种药物载体的广泛应用备受人们关注。这些体系的开发和应用可以提高药物的溶解度和渗透性，增强药物的滞留作用，延长药物的循环半衰期，改善药物的生物分布，降低药物的不良反应[4-5]。为此，各种具有良好性能的材料，如聚乳酸、聚乙二醇、聚己内酯等受到研究学者重视[6-8]。类似地，柠檬酸因价廉易得，具有良好的生物相容性、生物可降解性和多功能性受到了广泛关注，已经发展出了众多的柠檬酸基生物材料，并在药物递送系统取得实际进展。本文总结了柠檬酸在递送基因治疗药物、蛋白质治疗药物、免疫治疗药物、化学治疗药物中的研究进展，希望柠檬酸在药物递送系统得到进一步的研究发展。

    图1 柠檬酸化学结构式及其主要修饰位点Fig.1 Chemical structural formula and main modification sites of citric acid

    1 递送基因治疗药物

    基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达改变活细胞的生物学特性，以达到治疗目的的治疗手段，目前已成为生物医药领域中继小分子、大分子之后的一条热门新赛道。Wang 等[9]为了降低聚乙烯亚胺(PEI)的细胞毒性，引入柠檬酸进行水改性 ......