王卓怡，陆筱波

    张家港市中医医院 药学部，江苏 张家港 215600

    糖尿病肾病是糖尿病患者最为常见的并发症之一，也是介导慢性肾病和终末期肾衰竭的主要原因[1]。流行病学调查显示，全球有30%～40%的糖尿病患者会因为病情的迁延而进展至糖尿病肾病，其中伴有终末期肾脏病患者的5 年生存率<20%[2]。因此，延缓糖尿病肾病进展对于改善糖尿病患者生存质量具有重大意义。糖尿病肾病发病机制复杂可能与慢性炎症、氧化应激、糖脂代谢紊乱及血流动力学异常相关[3-4]。研究表明，持续性的炎症反应是导致糖尿病肾病病情进展的关键因素[5-6]。细胞焦亡是近年来发现的一种与炎症反应密切相关的新型程序性细胞死亡方式，可由Caspase-1 依赖性经典细胞焦亡途径和Caspase-4/5/11 依赖性非经典细胞焦亡途径触发，导致细胞肿胀及内容物释放，从而诱发炎症级联反应[7]。研究已证实，以Caspase-1 介导经典细胞焦亡途径在糖尿病肾病中被广泛性研究，NOD 样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体、Caspase-1 及其下游靶标分子消皮素D(GSDMD)是介导经典细胞焦亡发生的关键[8]。活性氧簇(ROS)除了是介导氧化应激反应的关键调控因子外，也是NLRP3炎症小体活化的上游启动因子，能够诱导NLRP3 炎症小体活化，促进炎症因子成熟及分泌，从而诱导细胞焦亡[9]。因此，以Caspase-1 介导的细胞焦亡为靶标，通过干预ROS-NLRP3 炎症小体途径将为糖尿病肾病防治提供新的治疗策略和干预靶点。

    利拉鲁肽是一种长效的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂[10]。研究发现，利拉鲁肽除具有良好的降血糖作用外，还具有抑制氧化应激反应和减轻机体炎症等作用[11-12]。马秀琦等[13]研究发现，利拉鲁肽能够通过抑制NLRP3 炎症小体活化，降低炎症因子释放，改善糖尿病肾病大鼠损伤。但目前有关利拉鲁肽对糖尿病肾病细胞焦亡的作用尚未见相关报道。本研究拟通过构建糖尿病肾病大鼠模型，从ROS-NLRP3 炎症小体途径，阐明利拉鲁肽对糖尿病肾病细胞焦亡的作用，旨在为利拉鲁肽临床治疗糖尿病肾病提供新的理论依据。

    1 材料与方法

    1.1 材料

    1.1.1 动物 雄性，SPF 级，SD 大鼠，周龄6 周，体质量(200±10)g，购自于北京维通利华实验动物技术有限公司[SCXK(京)2019-0017]。所有大鼠均放置于清洁级实验动物房内饲养，动物房内温度(25±2)℃，环境相对湿度55%～65%，12 h/12 h昼夜交替光照 ......