晋文燕，赵振宇

    天津医科大学朱宪彝纪念医院，天津市内分泌研究所，国家卫建委激素与发育重点实验室，天津市代谢性疾病重点实验室，天津 300134

    蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种非跨膜磷酸酶，是代谢信号通路的负调节因子。许多研究表明，PTP1B 是糖尿病和肥胖症的药物治疗靶点，也在癌症的治疗中也起关键的作用[1]。癌症是一类生长不受机体控制，具有无限增殖能力的一种恶性增殖性疾病。研究显示，2016 年我国新发癌症病例约406.4 万例，新发癌症死亡病例241.35 万例[2]。2020 年，我国癌症占全球新诊断病例的24%，癌症相关死亡人数的30%[3]。而到2022 年，中国新增约482 万癌症病例，其中死亡病例321 万例[4]，发病率和死亡率均在上升。因此，发现治疗癌症的潜在药物迫在眉睫。PTP1B 水平异常可导致多种癌症，如乳腺癌、前列腺癌、胃癌等[5-6]。胃癌细胞中PTP1B基因的缺失研究表明，细胞的增殖，集落的形成、迁移、侵袭和细胞周期均受到抑制。PTP1B 可以去磷酸化并激活C-Src，当C-Src 被激活时，多种细胞内底物被磷酸化，从而影响细胞分裂、分化和迁移。在多种人类癌症中，特别是在结肠癌和乳腺癌中已经发现C-Src 激酶活性的升高，其机制之一是PTP1B 通过其负调控位点的去磷酸化来激活CSrc。由PTP1B 活性失衡引起的异常细胞增殖已经涉及人类的许多癌症。因此，PTP1B 成为治疗癌症的潜在靶标。

    本研究通过计算机辅助药物设计的方法发现潜在的PTP1B 抑制剂。首先建立Hypogen 药效团模型，用药效团模型对ZINC 数据库进行虚拟筛选得到先导化合物ZINC35671983，然后对先导化合物进行片段替换，得到潜在的目标化合物，并对这些化合物进行ADMET 预测。符合成药规则的化合物进行分子对接，最后筛选出8 个对接得分高于ZINC35671983 的化合物，即潜在的PTP1B 抑制剂。

    1 材料和方法

    1.1 训练集和测试集的准备

    3D QSAR 药效团模型的建立需要结构的多样性，因此本研究选用文献中已经报道的39 个PTP1B抑制剂作为训练集和测试集[16-17]。训练集的化合物满足至少有16 个不同的抑制剂，生物活性跨度至少是4 个数量级，其中21 个化合物为训练集(图1)，18 个化合物为测试集(图2)用于验证药效团模型。 ......