徐静鸽，张之钰，武佳慧，王丹，吴昱铮，刘梦扬，王涛，陈倩

    天津中医药大学 组分中药国家重点实验室，天津 301617

    糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因之一，也是导致心血管疾病发生的独立危险因素，能够增加患者的死亡风险[1-2]。糖尿病肾病的主要病理变化包括肾小球基底膜增厚、系膜扩张、结节性肾小球硬化、出球小动脉和入球小动脉管壁玻璃样变、足细胞损伤、肾小管上皮-间充质细胞转化和细胞外基质的进行性积累以及肾小管间质出现空泡、排列松散导致肾纤维化等。临床上将预估肾小球滤过率和尿白蛋白排泄作为未进行肾活检的糖尿病患者的糖尿病肾病的诊断依据[3]。

    糖尿病肾病的病理机制复杂，长期高血糖是重要诱因。患者的血糖持续保持高水平会导致代谢紊乱、血流动力学异常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，引起脂肪酸蓄积、氧化应激、炎症因子释放，使肾脏中生长因子、血管活性激素、细胞因子和趋化因子水平增加[4-5]。目前糖尿病肾病的一线治疗方案主要是控制血糖、血脂和血压，临床多采用二甲双胍和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等RAAS抑制剂治疗糖尿病肾病。

    由于高血糖因素在糖尿病肾病发病机制中起关键作用，目前针对糖尿病肾病患者的管理更侧重于严格的血糖管理，如新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等已投入临床使用，并在治疗过程中对肾脏、心血管表现出一定的保护作用[6-7]。但单一的降糖治疗对肾脏功能的改善仍存在不足。所以，未病先防、已病防变是糖尿病肾病临床治疗亟需突破的瓶颈。小分子药物是化学合成的活性物质，通常相对分子质量小于1 000，其发挥作用的实质是药物与靶蛋白之间的相互作用。大部分的小分子药物能够穿透细胞膜靶向细胞内蛋白，且具口服的生物利用性，其中许多优势使得小分子药物在治疗上有着无可取代的地位[8]。当前，针对性小分子药物的研发不仅需要不断完善糖尿病肾病的病理机制研究，也需要针对不同药物的起效靶点、合理用药。小分子药物可通过改善血流动力学、抗炎、抗氧化、抗肾间质纤维化等多种途径发挥防治糖尿病肾脏病的作用。本文综述了多种小分子药物防治糖尿病肾病的药理作用及其机制，旨在为早期干预或延缓糖尿病肾病进展的治疗和联合用药提供思路。

    1 改善血流动力学

    高血糖诱导的内皮功能障碍增加了血管对氧化应激和其他应激源的敏感性。由高血糖引起的内皮功能障碍和随后的微血管稀疏会减少血流量 ......