颜若曦

    国家药品监督管理局 食品药品审核查验中心，北京 100076

    生物医药产业是关系国计民生、国家安全的战略性新兴产业，其创新发展是健康中国建设的重要内容。生物制品与化学药品、中药相比，其生产质量管理的特殊性主要集中在生产工艺、生产设备、分析检测等生物相关专业技术内容[1]，其中生产设备是生物制品生产必不可少的要素，涉及到所有的生产和包装工序，也是特殊性较凸显的方面。近年来，随着生物工程技术、一次性使用系统的快速发展和应用，生物制品生产设备也展现出了新的变化和特点，特别是欧洲药品管理局、药品检查合作计划(PIC/S)和世界卫生组织新修订的无菌药品附录发布后，对生产设备污染控制要求进行了进一步提升和细化[2]。无论是人工操作的简单设备，或是由计算机化系统控制的自动化复杂设备，其生产设备必须符合药品生产质量管理规范(GMP)的要求，必须符合其预定用途，且不对药品质量产生任何不利影响，其设计、制造、安装和改造必须能防止对药品的污染和交叉污染，并便于维护和清洁。国内外生物制品GMP 规定对生物制品生产设备的核心要求可以概括为4 个方面：一是生产设备设计和安装必须符合其预定用途，且便于清洁和维护；二是生产设备被正确的安装，且在其设计的标准范围内运行、使用；三是制定了预防性维护和校准活动计划，且按计划开展，并在标准操作规程中予以规定；四是生产设备不会对生物制品带来毒害物质(如一次性使用系统的可提取物和浸出物研究、设备的润滑剂、冷却剂等)，且在运行使用(包括维护、校准)中能防止对产品的污染。

    近年来，在国内外生物制品生产现场检查中发现生产设备方面的问题较为突出，对世界卫生组织生物制品检查的缺陷统计显示涉及生产设备的缺陷居于首位[3]，这体现出在生物制品行业中一些生产企业在生产设备生命周期管理中存在的不足。对生物制品生产设备的检查是基于GMP 标准规定开展的，检查内容主要包括生产设备管理与程序规定、设计与选型、确认与校准、使用与监测、维护与维修(即预防性维护、纠正性维护)、清洁、标识、数据和记录、退役管理等方面。从生产设备生命周期角度进行考虑，结合近年来检查中的常见问题[1,3-4]，本研究从药品检查角度对生物制品生产设备进行分析，通过以疫苗、抗体类药物为代表的无菌生物制品常用生产设备的要点和问题的研究，重点从生产设备符合其预定用途、有效防止污染和交叉污染两个核心角度对无菌生物制品原液生产设备、制剂生产设备和一次性使用系统的检查要点进行总结和分析，并列举了国内外生物制品检查典型问题，探讨在各类检查和自查中如何提高对生物制品生产设备的检查实效 ......