符梦瑜，郑裕彤，周伟全，陈秀会，叶卫军

    东莞市第八人民医院(东莞市儿童医院)药学部 东莞市精准药学与药物基础研究重点实验室，广东 东莞 523000

    β-内酰胺酶是多种细菌产生的、以内酰胺类抗菌药物为底物的降解酶，是β-内酰胺类药物耐药的最常见作用机制。金属β-内酰胺酶属于B 类β-内酰胺酶[1-2]，其活性位点需要金属离子(通常是Zn2+)进行催化作用，促使β-内酰胺环的开环水解[3]。该酶可被金属螯合剂EDTA 或巯基类化合物所抑制，但并不能被临床常用的β-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸)抑制[4-5]。金属β-内酰胺酶主要在革兰阴性菌中传播，包括但不限于铜绿假单胞菌[6]、肺炎克雷伯菌[7]、不动杆菌属[8]和其他肠杆菌科细菌[9]。1 项多中心研究对161 株产金属β-内酰胺酶的肠杆菌株进行基因鉴定，发现仅金属β-内酰胺酶菌株就占比10.6%，大部分菌株携带金属β-内酰胺酶和1～3 种超广谱β-内酰胺酶基因[10]，提示产金属β-内酰胺酶的菌株常常表现为多重耐药，其广泛的耐药性极大地增加了临床抗感染治疗的难度。目前，产金属β-内酰胺酶菌株感染患者的治疗药物选择十分有限。金属β-内酰胺酶可广泛水解除单环外的其余β-内酰胺类抗生素。金属β-内酰胺酶不能水解单环β-内酰胺类抗生素氨曲南，因此常用的临床治疗方案是以氨曲南为主的联合用药(如氨曲南联合头孢他啶阿维巴坦)和头孢地尔单药治疗[11-12]，但头孢地尔暂未在我国上市。此外，替加环素和多黏菌素对我国产金属β-内酰胺酶的菌株也有抗菌活性，以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗也成为可以选择的治疗方案。产金属β-内酰胺酶菌具有多种临床变异，其感染引起的死亡率为30%～50%[13-16]。因此迫切需要寻找新型的临床治疗策略，以对抗产金属β-内酰胺酶菌株传播带来的公共健康威胁。产金属β-内酰胺酶细菌的治疗药物主要包括基于氨曲南的药物联合治疗、头孢地尔、新型β-内酰胺酶抑制剂联合治疗和基于传统抗生素类结构研发的新型抗生素。基于此，本文概述了产金属β-内酰胺酶细菌的治疗药物的研究进展，以期为产金属β-内酰胺酶细菌感染的临床治疗提供参考。

    1 基于氨曲南的药物联合治疗

    传统的单一抗菌药物治疗产金属β-内酰胺酶细菌感染很容易引起耐药，而抗菌药物联合应用，即同时使用两种或两种以上的抗菌药物，通过作用于多个靶点，从而提高抗菌效果，延缓耐药性的发展，是目前对现有传统抗菌药物再利用的有效方法。氨曲南是一种单环β-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阴性杆菌具有广泛的活性[17] ......