蒙飞，顾万建

    江苏省中医院 南京中医药大学附属医院 检验科，江苏 南京 210029

    肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是排名第1位的肿瘤死因。非小细胞肺癌是鳞癌、腺癌和大细胞癌3种组织分型的总称，约占肺癌发生病例的85%，大多数患者确诊时已是晚期失去手术机会，整体5年生存率仅20%[1]。近年来靶向治疗因效率高、不良反应低而成为肺癌热门的研究领域及治疗方式，靶向生物标记物的开发及临床检测、靶向药物的研究和发展以及评估靶向抑制剂疗效的临床前/临床研究取得了显著进展[2]。在非吸烟肺癌中常见的驱动突变间变性淋巴瘤激酶(ALK)占非小细胞肺癌患者的5%～7%，其异常活化如基因突变、重排及扩增可激活下游的蛋白激酶B(Akt)、蛋白酪氨酸激酶(JAK)/信号转导及激活转录因子(STAT)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2等信号通路，从而导致细胞恶性转化，是非小细胞肺癌等肿瘤的致癌驱动突变基因[3]。针对该靶点的抑制剂研究已是当前抗肿瘤药物研究领域的热门方向。最先上市的是辉瑞制药公司开发的克唑替尼，在ALK阳性的晚期非小细胞肺癌治疗中取得了良好的疗效。但其严重的不良反应也逐渐引起人们的重视，如难透过血脑屏障阻碍了其在转移患者中的疗效，易原发及继发性耐药，心率不齐、脱发、胃肠不良反应及视觉障碍等严重不良反应[4]。目前，新型2、3代ALK抑制剂已取得较好的临床实验效果或已经走上临床[5-6]。此外，第4代的ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TPX-0131、NUV-655、Repotrectinib)也处于不同研发阶段，初步结果显示其能较好地克服复合突变，并有优越的脑渗透性。

    美国食品药品管理局(FDA)于2017年批准阿来替尼为ALK阳性患者的一线用药，临床证据表明其可显著降低疾病进展或死亡风险达57%，延长患者无疾病生存时间达34.8个月，延缓脑转移的发生，给ALK阳性非小细胞肺癌患者带来明显的生存获益。阿来替尼-ALK的复合物晶体结构表明，其苯并咔唑的C-11位羰基和ALK的Met1199的氨基形成的氢键是它们相互作用的关键，此外其5位的NH和3位的氰基也与相邻Lys1150、Glu1167、Gly1269、Glu1270及Arg1253形成氢键[7]。研究表明，喹诺酮依诺沙星在多种肿瘤中具有较好的体内外抗肿瘤作用，其作用与TRBP蛋白介导的microRNA加工有关[8]。本研究通过分子对接发现在喹诺酮依诺沙星的C-3位修饰苯并咪唑的新化合物LZ-106，结构式见图1，具有相似的阿来替尼-ALK结合特征，并通过多种分子细胞生物学手段评估了其ALK激酶抑制能力、探讨了其对ALK阳性细胞凋亡的影响及机制 ......