张宇琛，郑明琳，郭毅，夏琴，樊萍*

    1.四川大学华西医院 临床药学部，四川 成都 610041

    2.四川大学华西医院上锦医院 药剂科，四川 成都 611730

    抑郁症是一种慢性复发性精神疾病，具有严重的致残率。全球有超3亿人患有抑郁症，给个人、社会和经济带来了巨大的负担，预计到2030年，抑郁症将在疾病总负担中排名第1位[1-3]。导致抑郁发作的诱因、缓解和复发的神经生物学机制仍不清楚，尤其是在神经回路层面。传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂、三环化合物、选择性五羟色胺再摄取抑制剂等过去被认为通过调节中枢神经系统中的单胺类物质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺)来发挥作用。虽然这些抗抑郁药可能有效，但通常需要连续几周的治疗才能发挥显著的治疗效果[4-5]。此外，许多患者容易出现症状复发，或对抗抑郁治疗完全无效[6-7]。与抑郁症的经典单胺能假说相比，神经可塑性假说是研究抑郁症的新兴进展，与谷氨酸系统高度相关，目前被认为是一个充满活力的研究领域[8]。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂氯胺酮的上市为速效抗抑郁药物的研发打开了一个全新的视角[9-10]。尤其是在突触作用中的靶点探索，研究发现氯胺酮疗效的机制并不局限于对突触后NMDA受体的抑制，或对γ-氨基丁酸(GABA)中间神经元的拮抗[11-12]。因此，了解氯胺酮抗抑郁作用的神经生物学基础对改进治疗方案、开发更安全可靠的快速抗抑郁疗法尤为重要。此外，研究发现，胆碱能受体阻滞剂东莨菪碱、5-HT2A受体激动剂赛洛西宾在抑郁小鼠模型和临床研究中也表现出快速抗抑郁的作用潜力[13-16]。由于它们作用于不同的系统，这似乎提示对抑郁症的治疗更像是多角度治疗的结合，而不仅仅是单一的靶点。本文归纳了谷氨酸能速效抗抑郁药、胆碱能受体拮抗剂、5-HT2A受体激动剂(致幻剂)速效抗抑郁药的药理学靶点研究，分析了新靶点的可能策略，以期对未来抗抑郁药物研究方向有所启示。

    1 谷氨酸能速效抗抑郁药

    最为人所熟知的谷氨酸能速效抗抑郁药是氯胺酮，也是目前市面上唯一一款速效抗抑郁药[9]。研究表明，在抑郁症患者的死后组织和模拟抑郁样症状的啮齿动物应激模型中发现前额叶皮质和海马存在神经元萎缩[17]。有趣的是，氯胺酮具有快速逆转这些神经元缺陷的独特能力[18]。经典抗抑郁药长期给药后也能在一定程度上影响神经元的行为，表明突触连接的恢复对于快速抗抑郁反应至关重要[19]。氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮对映异构体的外消旋混合物，这是一种NMDA受体拮抗剂 ......