杨淑贤，余克富，孙阿宁，史卫忠，赵志刚

    首都医科大学附属北京天坛医院 药学部，北京 100070

    范可尼贫血症是一种罕见的人类遗传疾病，已有1 000例患者被报道，最初是瑞士儿科医生Guido Fanconi于1927年首次发现并描述的[1]。据估计，范可尼贫血症的患病率仅为1～5人/百万，常常在5～10岁发病，儿童携带的概率约为1人/36万[2]。范可尼贫血症的基本特征是染色体的不稳定性，表现为自发断裂增多，尤其是在DNA交联剂如顺铂、丝裂霉素C等诱导下断裂明显高于正常人，这一特征也被认为是诊断范可尼贫血症的金标准。此外，范可尼贫血症患者也常伴有癌症易感性、骨髓衰竭和发育异常3大特征[3]。范可尼贫血症通路的发现与范可尼贫血症密切相关。迄今为止，研究者们已经确定出了22个范可尼贫血症基因，包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO、FANCP、FANCQ、FANCR、FANCS、FANCT、FANCU、FANCV、FANCW，其中1个范可尼贫血症基因发生突变就会发生范可尼贫血症[4]。范可尼贫血症基因编码的蛋白质和相关蛋白构成范可尼贫血症通路，它们相互合作，调节感知，共同抵抗DNA损伤。由于其中的几个基因也编码乳腺癌易感基因(BRCA)产物，因此也被成为“FABRCA通路”[5-6]。研究表明，范可尼贫血症通路在内源性DNA损伤的检测与修复中发挥重要作用，并且范可尼贫血症途径与肿瘤发生、肿瘤耐药、化疗药物增敏等密切相关[7]。基于以上，本文归纳了范可尼贫血症通路组成及其参与DNA损伤修复过程，讨论了范可尼贫血症通路的调控、对肿瘤耐药、化疗敏感性的影响，并总结了靶向范可尼贫血症通路的小分子抑制剂，为癌症干预提供新思路。

    1 范可尼贫血症通路组成及其参与DNA损伤修复过程

    范可尼贫血症基因编码的蛋白和相关蛋白构成了范可尼贫血症通路。当细胞在DNA交联剂或紫外线照射作用下导致DNA损伤时，范可尼贫血症通路会被激活，从而对损伤的DNA进行修复，其过程主要包括4个部分(图1)。第1部分是损伤感知模块，位于范可尼贫血症通路上游的FANCM与FAAP24在DNA结合辅助因子MHF1、MHF2的协助下首先识别DNA损伤位点，并帮助募集下游的范可尼贫血症蛋白[8-10]。第2部分是形成范可尼贫血症核心复合体，该复合体是由八蛋白复合物(FANCA，-B，-C，-E，-F，-G ......