贾 维， 马占兵， 刘奇迹， 党 洁

    (1.宁夏医科大学基础医学院，银川 750004； 2.宁夏医科大学生育力保持教育部重点实验室，宁夏回族自治区生殖与遗传重点实验室，银川 750004； 3.山东大学实验畸形学教育部重点实验室，济南 250001)

    系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种临床常见的累及多系统、多脏器的高异质性自身免疫疾病，其有明显的遗传倾向，遗传度为43.6%[1]。既往研究发现，SLE 同胞患病风险是正常人的8～29 倍；SLE 同卵双生子发病率(24%～65%)远高于异卵双生子(2%～9%)[1]，提示遗传因素在SLE 发病过程具有重要作用，因此，探索SLE 发病潜在遗传学机制，筛选用于治疗SLE 的候选靶基因已成为目前研究的热点。SLE 患者体内存在多种免疫调节功能的异常，包括T、B 淋巴细胞异常反应、大量病理性自身抗体产生、补体激活和免疫复合物沉积等，其中异常的B 细胞发育分化打破机体免疫耐受，导致B细胞异常活化从而影响SLE 疾病的进程与发展，成为目前有关SLE 发生机制研究的主要方向[2]。通过对SLE 患者进行的全基因组关联研究(GWAS)显示，血清类黏蛋白样3(orosomucoidlike 3，ORMDL3)基因可能是SLE 的易感基因[3-5]。本课题组既往研究显示，ORMDL3基因在SLE 患者外周血单核细胞和Faslpr/lpr狼疮小鼠脾脏淋巴细胞中的表达增高，同时通过体内及体外实验发现ORMDL3 能够通过ATF6-内质网应激-Beclin1 自噬途径介导B 细胞自噬，通过促进B 细胞自噬和抑制B 细胞凋亡，进而促进脾脏B 淋巴细胞的过度存活，并借此在SLE 的病理发生中发挥作用[6]。

    鉴于ORMDL3 对B 细胞发育及存活的影响，缺失Ormdl3 后可能会缓解狼疮小鼠的部分表型。为此，利用之前构建得到的Ormdl3 敲除小鼠，通过向野生小鼠和敲除小鼠腹腔注射降植烷(Pristane，2，6，10，14 -petramethylpentadecane，

    TMPD)，构建得到Ormdl3 基因敲除的降植烷诱导狼疮小鼠及其对照小鼠模型，通过对两类小鼠表型的对照研究，探讨ORMDL3 在狼疮病程发展的作用及其分子机制。

    1 材料与方法

    1.1 研究对象

    采用TALEN 技术获得C57BL/6 品系Ormdl3+/-杂合敲除小鼠，通过杂合小鼠雌雄交配繁殖得到Ormdl3-/-小鼠 ......