刘国栋，庄春林，余建强，石 英

    (1.宁夏医科大学药学院，银川 750004；2.第二军医大学药学院，上海 200433)

    多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统(central nervous system，CNS)退行性疾病，会导致大脑和脊髓白质中的局灶性炎症性脱髓鞘，从而产生运动和认知功能障碍[1-2]。有证据表明MS的炎性反应与氧化应激密切相关，氧化应激反应通过氧化脂质、蛋白质和DNA等直接促进脱髓鞘，也间接地通过诱导免疫失调和炎性反应而导致脱髓鞘[3-4]。Keap1-Nrf2-抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)信号通路是一个综合的氧化还原反应体系，激活该途径对于维持细胞的氧化平衡至关重要。该通路在炎性反应中也起着关键作用，因此，清晰认识Keap1-Nrf2-ARE信号通路各部结构和功能及整体作用机制在MS研究过程中有着重要意义。

    1 Keap1-Nrf2-ARE信号通路的结构

    1.1 Nrf2

    Nrf2是具有高度保守性的碱性亮氨酸拉链结构的转录因子(图1)。人类的Nrf2由605个氨基酸组成，含有7个结构功能域，分别被命名为Neh1～Neh7，每个结构域对Nrf2的功能起着不同的作用[5]。Neh1是一个包含碱性亮氨酸拉链基序，可与细胞核内DNA、小肌腱膜纤维肉瘤蛋白(Maf)或其他转录因子形成异二聚体，从而再与ARE结合，启动目标基因的转录。Neh2位于Nrf2的N端，含有多个可被泛素化修饰的赖氨酸残基和两个Keap1的结合位点(ETGE和DLG)，这两个基序对于Keap1和Nrf2之间调节Nrf2泛素化和稳定性的相互作用至关重要[6]。Neh3位于C末端，通过与Nrf2转录辅助激活子染色质解螺旋酶DNA结合蛋白6结合活化转录。Neh4和Neh5是两个独立的转录结构域，当Nrf2进入细胞核并以Nrf2-Maf二聚形式与ARE结合后，并不能立即启动转录，还需要cAMP反应元件结合蛋白与Neh4、Neh5两个结构域结合，启动转录过程。Neh6是一个富含丝氨酸残基的结构域，对于Nrf2有独立于Keap1的负性调控作用[7]。Wang等[8]在研究视黄醇受体α(RXRα)与Nrf2相互作用的时候发现Nrf2中未定义的氨基酸209-316区域，将其命名为Neh7结构域。

    1.2 Keap1

    Keap1是由624个氨基酸组成的蛋白质，负调控Nrf2的活性。人类的Keap1蛋白序列包含5个结构域 ......