周 永， 冯罡宁， 丁 冬， 胡学宇， 燕江波， 唐志群， 金群华

    (1.宁夏医科大学临床医学院，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院，银川 750004)

    骨关节炎(osteoarthritis，OA)是运动系统中较为常见的无菌性炎症，多发生在膝关节[1]。全世界至少有3 亿人患有OA[2]。目前各种治疗手段均无法有效阻止OA 的恶化。OA 涉及多种关节内的组织和细胞，由于其主要病变部位位于软骨，所以软骨一直是OA 研究的重点[3]。关节软骨是一种缺少血管和神经分布的结缔组织[4]，关节软骨细胞长期处于氧缺乏的内环境，其环境氧含量自软骨表面由浅及深逐渐降低[5]。而软骨细胞的氧源于关节液和血管丰富的软骨下骨[6]。

    HIF 蛋白属于转录因子家族，是细胞响应缺氧的关键因子。HIF 蛋白由α 和β 亚基两部分组成。HIF 蛋白家族共有3 个成员：HIF-1、HIF-2和HIF-3。HIF 蛋白α 亚基在正常含氧情况下可以被脯氨酰羟化酶羟基化，最终导致了HIF-α降解[7]。在氧含量低的情况下，HIF-α 不易被羟基化，易与β 亚基形成异二聚体后在细胞质中蓄积，进入细胞核，进而激活下游靶向基因而发挥作用[8]。研究[9]表明，缺氧在软骨细胞中起着两方面作用：一方面HIF-1α 对维护关节软骨起着保护作用，其具有促进软骨细胞外基质合成，抑制runx2 和Wnt 的作用。另一方面，在前炎性细胞因子的存在下，HIF-2α 则对软骨细胞外基质具有破坏作用，并会增强VEGF、MMP13 和某些异常胶原的表达。β-连环蛋白(β-catenin)在Wnt 信号通路中是一种关键分子，分布于软骨组织细胞内[10]。β-catenin 信号通路的激活在软骨增生与成长中有不可取代的作用，但其在某些病理情况下被过度激活可能导致软骨退变和OA 形成[11]。PT2399是一种高效的、选择性的HIF-2α 的拮抗剂，能直接结合HIF-2α 的PASB 结构域。透明细胞肾癌是以pVHL 失活为特征的细胞恶性增殖[12-13]，而PT2399 在人透明细胞肾癌细胞中分离了HIF-2α/HIF-1β 形成的异源性二聚体[14]，使得HIF-2α的生物学作用被抑制 ......