乔 瑞，陈 惠，李 乐

    (宁夏大学生命科学学院，西部特色生物资源保护与利用教育部重点实验室，银川 750021)

    氮(nitrogen)是一种生命元素，是人体蛋白质、DNA和RNA的基本组成部分，体内储积过量的氮会产生有毒的氨，被认为是一种神经毒素，会对机体造成不可逆的损害。因此，机体需要通过尿素循环将氨基酸代谢产生的氨毒经过一系列的生理生化反应转化为无毒的尿素，随后进入血液通过尿液排出体外。尿素循环是哺乳动物和许多两栖类动物在体内代谢产生过量氮的主要方式。当尿素循环中的某一调控酶发生异常突变时，会增加合成嘧啶的氮元素利用率，加强癌细胞中核苷酸物质的合成，促进癌症的发生、发展。本文主要介绍了尿素循环及其相关酶在代谢循环中的作用机制，并讨论靶向尿素循环通路在肿瘤治疗中的价值。

    1 尿素循环

    尿素循环又称鸟氨酸循环(ornithine cycle)，由Krebs等[1]提出，是第一条被完整研究的代谢通路。肝脏中的UC主要由五种调控酶驱动[2]，其具体的代谢途径为：首先，游离于体内的铵根离子(NH4+)与碳酸氢根离子(HCO3-)在氨基甲酰磷酸合成酶1(carbamoyl phosphate synthase 1，CPS1)的催化下消耗ATP合成氨基甲酰磷酸(carbamoyl phosphate，CP)，其中N-乙酰-L-谷氨酸(N-acetyl-L-glutamate，NAG)作为别构激活剂参与这一限速反应；其次，CP在鸟氨酸转氨甲酰酶(ornithine transcarbamylase，OTC)的催化下，将氨甲酰基转移给鸟氨酸(ornithine，Orn)后生成瓜氨酸(citrulline，Cit)，Cit再通过溶质家族25成员13(SLC25A13)转运出线粒体到达细胞质基质，由此进入了胞质尿素循环。Cit在精氨基琥珀酸合酶1(argininosuccinate synthetase 1，ASS1)的催化下与谷氨酰胺(glutamine，Gln)衍生的天冬氨酸(aspartate，Asp)缩合生成精氨琥珀酸(argininosuccinic acid，ASA)，这也是尿素循环的第二个限速反应。精氨基琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase，ASL)使ASA裂解成精氨酸(arginine，Arg)和延胡索酸(fumarate，Fum)，随后Arg在精氨酸酶(arginase，ARG)的催化下水解产生尿素和Orn，Orn又经线粒体鸟氨酸转运蛋白1(ORNT1)从细胞质中转回到线粒体中进行下一轮的尿素循环 ......