胡晓磊，张桂芬，郭庆寅

    (1.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450000；2.银川市第一人民医院儿科，银川 750001；3.河南中医药大学第一附属医院儿科，郑州 450000)

    IgA 肾病(IgA nephropathy，IgAN)是最常见的肾小球疾病，全球发病率约为2.5/10 万，高达30%～50%的患者在确诊后20年内发展为终末期肾脏疾病(ESRD)[1]。黏膜感染为IgAN 的主要触发因素，尤其是呼吸道及肠道黏膜，黏膜微生物区系对IgAN 免疫调节起重要作用。针对IgAN 的治疗亦从传统的激素、免疫抑制剂等观念向分子靶向治疗发展。本文重点阐述国内外IgAN 分子机制的研究现状、微生物区系通过肠-肾轴对IgAN 所起的关键免疫调节作用以及靶向治疗的机制及优势。

    1 IgAN 发病机制

    目前比较公认的为“四重打击”学说。即异常糖基化的IgA1(Gd-IgA1)产生；作为自身抗原被抗体识别；形成抗原抗体免疫复合物；抗原抗体免疫复合物沉积于肾小球系膜区激活补体系统引发肾损害。

    1.1 第一重打击：Gd-IgA1 产生

    正常情况下，通过N-乙酰半乳糖胺基转移酶(GalNAc-Ts)的活性，将N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)连接到IgA1 铰链区上的丝氨酸或苏氨酸残基上，再由β1，3-半乳糖基转移酶(C1GalT1)和特异性分子伴侣(Cosmc)共同作用，将半乳糖连接在N-乙酰半乳糖胺上。在α2，6-唾液酸转移酶(ST6GalNAc-Ⅱ)作用下，将唾液酸链接于N-乙酰半乳糖胺上，在α2，3-唾液酸转移酶(ST3Gal)作用下，将唾液酸附着于半乳糖上。而病理情况下，C1GalT1 和特异性分子伴侣(Cosmc)活性下降，α2，6-唾液酸转移酶(ST6GalNAc-Ⅱ)活性增加，使GalNAc 过早被唾液酸化，阻止半乳糖连接到N-乙酰半乳糖胺[2](图1)。

    图1 IgAN 中Gd-IgA1 产生的分子机制

    1.2 第二重打击：Gd-IgA1 特异的自身抗体产生

    Gd-IgA1 铰链区暴露N-GalNAc 作为自身抗原，与循环自身抗体(IgG 和/或IgA)结合，形成免疫复合物[3]。正常人IgG 重链可变区的互补决定区3(CDR3)第三位为丙氨酸 ......