苏进达， 张海明， 赵少辉， 邢林帅， 张金枫， 谢小亮

    (1.宁夏医科大学，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院结直肠外科，宁夏医科大学第一临床医学院，银川 750004)

    据全球癌症流行病学数据库(GLOBOCAN)2020 年统计数据显示[1]：结直肠癌(CRC)是全球最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其发病率居于恶性肿瘤第3 位，死亡率高居第2 位。癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)数据库报道[2]Smad4/DPC4 的突变频率为10%，是CRC 中最常见的突变基因之一。Smad4/DPC4 是转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号通路的中心介质，TGF-β 信号通路在细胞生长、分化、凋亡、迁移以及肿瘤的发生、发展等生物学过程中起着重要作用。因此，当Smad4/DPC4 缺失或突变时，伴随着TGF-β 信号传导的丧失，会导致不受控制的细胞增殖。现就Smad4/DPC4 在CRC 发生、发展、转移及治疗中的作用进行综述。

    1 Smad4/DPC4 基因与蛋白的结构和功能

    Smad4 基因位于染色体18q21.1，是一种抑癌基因，是Smads 家族中最常发生基因突变的基因之一。Smad4 基因包含12 个外显子和10 个内含子，该基因编码的蛋白质由552 个氨基酸组成，分子质量为60 KD。Smad4 蛋白的一级结构由3个主要部分组成，包括N 端MH1 结构域、C 端MH2结构域以及中间连接区。根据Smads 的结构和功能，可分为3 个亚型：受体激活型Smads(RSmads、Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8)，抑制型Smads(I-Smads、Smad6、Smad7)，共同调节型Smads(Co-Smads、Smad4)。转化生长因子β 超家族是一大类分子，主要包括TGF-β 亚家族和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)亚家族，当TGF-β 和BMP 配体与靶细胞表面的丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合，BMP Ⅰ型受体磷酸化Smad1/5/8，而TGF-β Ⅰ型受体磷酸化Smad2/3，活化的R-Smads 与Smad4 形成异聚Smad 复合物转移入核，在细胞核中募集相关转录激活因子或抑制因子调控靶基因反应。此外，抑制型Smads 可通过与R-Smads 竞争性结合Ⅰ型受体或通过与Smad2/3 竞争性结合Smad4 来负调节信号传导[3-7] ......