徐 雪, 张思然, 赵建波, 王艳芳, 张丽慧

    (1. 杭州师范大学医学院 药理学教研室，医学神经生物学市级重点实验室，浙江 杭州 310036；2. 浙江医院 神经内科，浙江 杭州 310013)

    小胶质细胞是脑内重要的神经免疫细胞，维持神经元微环境的动态平衡，参与脑组织多种生理及病理过程。自噬指真核细胞通过溶酶体降解细胞内受损、变性和衰老的蛋白质和细胞器，实现细胞稳态以及自身物质代谢更新和循环再利用的重要调控机制。最近研究表明，自噬异常诱导小胶质激活及其神经炎症反应在中枢神经系统疾病的发病机制中起关键作用[1-2]。本文主要介绍当前神经炎症与脑损伤的关系以及自噬参与脑损伤后炎症反应的研究进展，在此基础上，进一步讨论自噬对炎症反应的调节作用及机制。

    1 神经炎症与脑损伤

    神经炎症反应是脑缺血损伤以及帕金森病(Parkinson’s disease, PD)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 等中枢退行性疾病发生发展的关键因素。大鼠局灶性脑缺血以及体外缺糖缺氧诱导的缺血样损伤研究表明，小胶质细胞激活及炎症反应在缺血性脑损伤及神经元死亡中起重要作用[3-4]。PD和AD研究显示，脑内小胶质细胞大量激活，脑组织和脑脊液中炎症细胞因子(包括IL-1β、IL-6 和TNF-α)明显增高并与疾病进展相关[5]。在PD小鼠模型，PD 神经毒素l-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine, MPTP)诱导黑质纹状体小胶质细胞炎症激活与多巴胺(dopamine, DA)神经元变性死亡一致[6]。在体外细胞培养，1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+)激活的小胶质细胞释放前炎症细胞因子和氧化应激产物进一步促进神经元损伤[7]。在AD研究的多种动物模型中，表达突变的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因和早老素1(presenilin-1, PS1)基因的双转基因小鼠能较好地模拟人类AD患者脑内病理改变，是AD研究的重要动物模型[8]。应用APP/PS1小鼠研究发现，皮层小胶质细胞激活及炎症基因IL-1β、IL-6 和NLRP3表达水平与AD样病理和认知障碍密切相关[8]。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是经典的小胶质细胞激活剂，黑质注射LPS刺激小胶质细胞激活及DA 神经元变性死亡[9] ......