蔡梦阳，张媛媛，夏 晴，张邢炜

    (1.杭州师范大学附属医院 心内科，浙江 杭州 310015；2.浙江大学医学院附属第一医院 心超中心，浙江 杭州 310003；3.杭州师范大学附属医院 转化医学平台，浙江 杭州 310015)

    动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种由多种因素引起的复杂病变，包括脂质沉积、炎症和泡沫细胞形成等。随着人口老龄化，AS及相关心血管疾病的发病人数持续增加[1]。巨噬细胞在内皮下的积聚被认为是AS形成的第一步，随着时间的推移，粥样硬化斑块纤维化加剧并引起钙质沉积，最终可侵犯管腔，导致缺血性疾病的发生[2]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一种存在于哺乳动物体内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR在细胞增殖、存活、代谢、自噬、凋亡、迁移等生物学过程中均有重要作用。多项证据[3-4]表明，mTOR激活可引发内皮功能障碍、泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞增殖等机制进而促进AS的发生和发展。本文综述mTOR在AS发生发展中的作用，开发mTOR抑制剂治疗AS的原理和遇到的挑战。

    1 mTOR的特点

    哺乳动物mTOR的靶点根据其主要功能分为mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)，分别与特定的衔接蛋白相互作用[5]。mTOR的结构域包括N端的HEAT 结构域、FAT结构域、FRB结构域、激酶结构域、抑制性结构域和FATC结构域(图1A)。mTORC1由mTOR、Raptor、mlST8和两个负调控结构PRAS40、Deptor组成，通过促进翻译、核糖体生物合成和自噬调节细胞生长。mTORC2则由mTOR、Protor、Rictor、Deptor、mSlN1 和mlST8组成(图1B)，通过上调蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)活性发挥内皮修复功能，同时控制细胞骨架蛋白的功能。因此，两种mTOR复合物(mTORC1和mTORC2)的激活可调节多种病理生理过程[6]。

    A：mTOR的结构域 ；B：mTOR复合物 ......