还原型谷胱甘肽预防化疗所致肝损害临床观察
【摘要】目的研究还原型谷胱甘肽(GSH)预防化疗所致肝损害的效果。方法采用随机对照的方法观察两组治疗后肝功能变化情况，其中试验组106例，对照组98例。试验组病例使用化疗加GSH治疗，对照组仅使用化疗方案，未加GSH。结果试验组胆红素升高者2例，占1.9%，为Ⅰ度；对照组胆红素升高者4例，占4.1%，均为Ⅰ度，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。试验组转氨酶升高者3例，占2.8%，均为Ⅰ度；对照组升高者12例，占12.2%，其中Ⅰ度9例，Ⅱ度3例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论GSH能有效保护肝细胞免受化疗药物的损伤，值得临床推广应用。
【关键词】谷胱甘肽；肝损害；临床观察
随着人群预期寿命的不断增长、环境污染的加剧及各种不良生活方式的影响，各种恶性肿瘤的发病率在人类疾病谱中所占的比例越来越高，而化疗是治疗多数中、晚期恶性肿瘤的重要手段之一，根据药代动力学原理，大多数化疗药物均需通过肝脏代谢，而要达到理想的化疗效果必须使用足量的化疗药物联合治疗，甚至于密集疗法，这就可能使药物的负荷超过肝脏的代谢能力，有些患者在化疗之前可能已经存在基础性肝病，有些高龄肿瘤患者肝脏代偿功能减退。上述各种因素都可能导致化疗时肝毒性的发生，严重时将导致化疗中断及化疗失败。为探讨GSH对预防化疗所致肝损害的保护作用，笔者所在科于2008年8月~2010年12月，采用GSH预防化疗所致的肝损害，取得了理想的效果，现报告如下。
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1资料与方法
1.1一般资料204例患者，均经病理学或细胞学诊断为恶性肿瘤，全部病例的KPS评分均在70分以上，化疗前均无肝损害。随机分为两组。试验组106例，初治72例，复治34例。其中男65例，女41例。年龄34~78岁，平均63.5岁，其中肺癌36例，乳腺癌14例，胃癌19例，大肠癌17例，食管癌11例，宫颈癌5例，非何杰金淋巴瘤4例。对照组98例，初治66例，复治32例，其中男63例，女35例。年龄35~77岁，平均62.5岁，其中肺癌34例，乳腺癌11例，胃癌18例，大肠癌14例，宫颈癌7例，食管癌10例，非何杰金淋巴瘤4例。两组性别、年龄、病理类型、既往诊治情况、KPS评分经统计学处理均无显著差异，具有可比性。
1.2方法肺癌使用NP方案或EP方案：长春瑞滨25 mg/m2，第1天、第8天；顺铂80 mg/m2，第1天；足叶乙甙100 mg/m2，第1~3天。乳腺癌使用CEF方案：环磷酰胺500 mg/m2，第1天；阿霉素60 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1天。胃癌使用CF方案，顺铂100 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶800 mg/m2,第1~5天。大肠癌使用FOLFOX6方案：奥沙利铂85 mg/m2，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注第1天，随后2400 mg/m2，持续48 h静脉输注。食管癌使用PF+CF方案：顺铂20 mg/m2，第1~5天；亚叶酸钙200 mg/m2，第1~5天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1~5天。非何杰金淋巴瘤使用CHOP方案：环磷酰胺750 mg/m2，第1天；阿霉素50 mg/m2，第1天；长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量2 mg)，第1天；泼尼松100 mg/m2，第1~5天。宫颈癌使用C-FU方案：顺铂70 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，第1~4天。两组病例均使用上述化疗方案，并常规使用5-羟色胺受体拮抗剂止吐。试验组在化疗同时加用GSH ，用法为：给化疗药物前15 min内将GSH 2.4 g溶解于100 ml 0.9%氯化钠注射液中，于15 min内静脉输注，第2~5天每天肌注GSH 600 mg，观察化疗后15 d肝功能状况。
, 百拇医药
1.3观察指标及疗效评定标准胆红素升高：0度：≤1.25 XN；Ⅰ度：(1.26~2.5)XN；Ⅱ度：(2.6~5.0)XN；Ⅲ度：(5.1~10.0)XN；Ⅳ度：>10 XN 。N表示正常值。AST/ALT升高:0度：≤1.25 XN；Ⅰ度：(1.26~2.5)XN；Ⅱ度：(2.6~5.0)XN；Ⅲ度：(5.1~10.0)XN；Ⅳ度：>10 XN 。N表示正常值。不良反应:包括头晕、头痛、腹痛、过敏反应等。
1.4统计学处理计量资料采用卡方检验。
2结果
试验组胆红素升高者2例，占1.9%，为Ⅰ度；对照组胆红素升高者4例，占4.1%，均为Ⅰ度，两组比较差异无显著性(P>0.05)。试验组转氨酶升高者3例，占2.8%，均为Ⅰ度；对照组升高者12例，占12.2%，其中Ⅰ度9例，Ⅱ度3例，两组比较差异有显著性(P<0.05)。全部病例未见明显头晕、头痛、腹痛、过敏反应等。
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3讨论
恶性肿瘤的治疗手段包括化疗、手术、放疗、生物靶向治疗等，对于大多数肿瘤，化疗仍是重要的治疗手段之一。由于许多化疗药物如CTX、5-FU、ADM、VP-16、MMC、VCR等在肝内代谢，可引起转氨酶、血清胆红素等升高以及静脉闭塞性肝病、肝慢性纤维化、甚至肝坏死等。当出现明显肝损害时，应考虑减低化疗药的用量，甚或停用抗肿瘤药物，这必然影响患者化疗的进程和疗效[1]。还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的含巯基的三肽物质，广泛分布于机体各种细胞内，尤其肝细胞内最为丰富[2]。GSH可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响。某些化疗药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代谢物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡[3]。静脉应用GSH可补充肝脏内GSH含量，清除氧自由基，保护肝细胞，改善肝脏的合成、解毒、能量代谢、胆红素代谢等功能，利于肝功能恢复[4]。
, 百拇医药
笔者在化疗的同时应用GSH来预防肝损害，取得了较好的疗效，试验组肝损害的发生率为2.8%,而对照组为12.2%，二者之间差异有显著性，而无明显的不良反应。GSH使用方便，与化疗同时使用，在不明显增加患者经济负担的情况下能有效保护肝细胞免受化疗药物的损伤，保证了化疗的顺利进行，值得在临床推广应用。
参考文献
[1]张天泽,徐光伟.肿瘤学.第2版.天津:天津科学技术出版社,2005：701-702,727-731.
[2]王基耀.现代肝病治疗-理论与进展.上海:上海医科大学出版社,1994:24.
[3]江绍基,姚光弼,巫协宁.临床肝胆系病学.上海:上海科学技术出版社,1991:467-468.
[4]Del NE,Del LE,Granata L,et al.Therapeutic use of glutathione.Clin Ter,1990,132(3)167-171.
【收稿日期】2011-03-24
(本文编辑：刘曾敏), 百拇医药(申长顺 李素芳)
【关键词】谷胱甘肽；肝损害；临床观察
随着人群预期寿命的不断增长、环境污染的加剧及各种不良生活方式的影响，各种恶性肿瘤的发病率在人类疾病谱中所占的比例越来越高，而化疗是治疗多数中、晚期恶性肿瘤的重要手段之一，根据药代动力学原理，大多数化疗药物均需通过肝脏代谢，而要达到理想的化疗效果必须使用足量的化疗药物联合治疗，甚至于密集疗法，这就可能使药物的负荷超过肝脏的代谢能力，有些患者在化疗之前可能已经存在基础性肝病，有些高龄肿瘤患者肝脏代偿功能减退。上述各种因素都可能导致化疗时肝毒性的发生，严重时将导致化疗中断及化疗失败。为探讨GSH对预防化疗所致肝损害的保护作用，笔者所在科于2008年8月~2010年12月，采用GSH预防化疗所致的肝损害，取得了理想的效果，现报告如下。
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1资料与方法
1.1一般资料204例患者，均经病理学或细胞学诊断为恶性肿瘤，全部病例的KPS评分均在70分以上，化疗前均无肝损害。随机分为两组。试验组106例，初治72例，复治34例。其中男65例，女41例。年龄34~78岁，平均63.5岁，其中肺癌36例，乳腺癌14例，胃癌19例，大肠癌17例，食管癌11例，宫颈癌5例，非何杰金淋巴瘤4例。对照组98例，初治66例，复治32例，其中男63例，女35例。年龄35~77岁，平均62.5岁，其中肺癌34例，乳腺癌11例，胃癌18例，大肠癌14例，宫颈癌7例，食管癌10例，非何杰金淋巴瘤4例。两组性别、年龄、病理类型、既往诊治情况、KPS评分经统计学处理均无显著差异，具有可比性。
1.2方法肺癌使用NP方案或EP方案：长春瑞滨25 mg/m2，第1天、第8天；顺铂80 mg/m2，第1天；足叶乙甙100 mg/m2，第1~3天。乳腺癌使用CEF方案：环磷酰胺500 mg/m2，第1天；阿霉素60 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1天。胃癌使用CF方案，顺铂100 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶800 mg/m2,第1~5天。大肠癌使用FOLFOX6方案：奥沙利铂85 mg/m2，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注第1天，随后2400 mg/m2，持续48 h静脉输注。食管癌使用PF+CF方案：顺铂20 mg/m2，第1~5天；亚叶酸钙200 mg/m2，第1~5天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1~5天。非何杰金淋巴瘤使用CHOP方案：环磷酰胺750 mg/m2，第1天；阿霉素50 mg/m2，第1天；长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量2 mg)，第1天；泼尼松100 mg/m2，第1~5天。宫颈癌使用C-FU方案：顺铂70 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，第1~4天。两组病例均使用上述化疗方案，并常规使用5-羟色胺受体拮抗剂止吐。试验组在化疗同时加用GSH ，用法为：给化疗药物前15 min内将GSH 2.4 g溶解于100 ml 0.9%氯化钠注射液中，于15 min内静脉输注，第2~5天每天肌注GSH 600 mg，观察化疗后15 d肝功能状况。
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1.3观察指标及疗效评定标准胆红素升高：0度：≤1.25 XN；Ⅰ度：(1.26~2.5)XN；Ⅱ度：(2.6~5.0)XN；Ⅲ度：(5.1~10.0)XN；Ⅳ度：>10 XN 。N表示正常值。AST/ALT升高:0度：≤1.25 XN；Ⅰ度：(1.26~2.5)XN；Ⅱ度：(2.6~5.0)XN；Ⅲ度：(5.1~10.0)XN；Ⅳ度：>10 XN 。N表示正常值。不良反应:包括头晕、头痛、腹痛、过敏反应等。
1.4统计学处理计量资料采用卡方检验。
2结果
试验组胆红素升高者2例，占1.9%，为Ⅰ度；对照组胆红素升高者4例，占4.1%，均为Ⅰ度，两组比较差异无显著性(P>0.05)。试验组转氨酶升高者3例，占2.8%，均为Ⅰ度；对照组升高者12例，占12.2%，其中Ⅰ度9例，Ⅱ度3例，两组比较差异有显著性(P<0.05)。全部病例未见明显头晕、头痛、腹痛、过敏反应等。
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3讨论
恶性肿瘤的治疗手段包括化疗、手术、放疗、生物靶向治疗等，对于大多数肿瘤，化疗仍是重要的治疗手段之一。由于许多化疗药物如CTX、5-FU、ADM、VP-16、MMC、VCR等在肝内代谢，可引起转氨酶、血清胆红素等升高以及静脉闭塞性肝病、肝慢性纤维化、甚至肝坏死等。当出现明显肝损害时，应考虑减低化疗药的用量，甚或停用抗肿瘤药物，这必然影响患者化疗的进程和疗效[1]。还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的含巯基的三肽物质，广泛分布于机体各种细胞内，尤其肝细胞内最为丰富[2]。GSH可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响。某些化疗药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代谢物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡[3]。静脉应用GSH可补充肝脏内GSH含量，清除氧自由基，保护肝细胞，改善肝脏的合成、解毒、能量代谢、胆红素代谢等功能，利于肝功能恢复[4]。
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笔者在化疗的同时应用GSH来预防肝损害，取得了较好的疗效，试验组肝损害的发生率为2.8%,而对照组为12.2%，二者之间差异有显著性，而无明显的不良反应。GSH使用方便，与化疗同时使用，在不明显增加患者经济负担的情况下能有效保护肝细胞免受化疗药物的损伤，保证了化疗的顺利进行，值得在临床推广应用。
参考文献
[1]张天泽,徐光伟.肿瘤学.第2版.天津:天津科学技术出版社,2005：701-702,727-731.
[2]王基耀.现代肝病治疗-理论与进展.上海:上海医科大学出版社,1994:24.
[3]江绍基,姚光弼,巫协宁.临床肝胆系病学.上海:上海科学技术出版社,1991:467-468.
[4]Del NE,Del LE,Granata L,et al.Therapeutic use of glutathione.Clin Ter,1990,132(3)167-171.
【收稿日期】2011-03-24
(本文编辑：刘曾敏), 百拇医药(申长顺 李素芳)