恶性血液肿瘤的单克隆抗体靶向治疗
【摘要】恶性血液肿瘤单克隆靶向治疗的最佳靶点是造血细胞表达谱系专一性抗原。随着基因工程的不断发展，只对肿瘤细胞具有杀伤力而对正常细胞无危害的靶向治疗备受关注。本文将主要对单克隆抗体的改造以及对于恶性血液肿瘤的治疗价值进行阐述。
【关键词】恶性血液肿瘤；单克隆抗体；靶向治疗
恶性血液肿瘤，典型的如白血病、骨髓瘤以及淋巴瘤等，按照传统的治疗措施，一般是使用细胞毒药物，采取这样的治疗方案，虽然可以缓解病情，并延长患者的生命，但是治愈率仍然难以令人满意；此外，细胞毒药物具有较大的毒性，不能对对象细胞做出精准的判断，会在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，损害到正常细胞。随着基因工程的迅速发展，靶向治疗措施，由于其不但对血液肿瘤细胞具有极强的杀伤力，同时还不会对正常细胞造成损害，逐渐引起广泛的关注。单克隆抗体具有较强的特异性，自身就具有一定的细胞毒性质，并且可以携带毒物、药物以及放射性的同位素，所以被当做实施靶向治疗的重要策略[1]。
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1单克隆抗体的改造
1953年，为了更有针对性的治疗恶性肿瘤，Kongold以及Pressman等就提出了靶向治疗肿瘤的问题。但是由于当时的科学技术并没有达到能够实现这一设想的程度。因此，这一设想在当时也仅仅停留在理论阶段。而随着B淋巴细胞杂交瘤的出现，这一问题最终得到了解决，抗体靶向治疗肿瘤的设想最终得到实现，并且蓬勃发展。
1.1降低单克隆抗体的免疫源性取自鼠的McAb对人体具有一定的免疫源性，会导致人抗鼠抗体反应，即HAMA，造成抗体出现药物力学改变，不但不能再次给药，而且还会给人体带来严重的副作用，为此，人源抗体技术引起重视，并得到快速发展。
1.2增强对肿瘤细胞的杀伤力第一，对重链恒定区加以改造。由于其对于机体免疫系统的激活发挥着十分重要的作用，当肿瘤细胞表面抗原与抗体相结合之后，会造成结构上的改变，Fc段的补体及受体结合位点就会暴露出来，对抗体在血浆中的半衰期造成一定的影响。所以，提高McAb所具有的肿瘤细胞杀伤力的有效途径之一就是改造或者替换Fc段，采取突变的方法降低结合力，提高治疗效果；第二，抗体铰链，非霍金淋巴瘤肿瘤细胞对其表面所存在的免疫球蛋白具有十分显著的敏感性，对抗CD20抗体铰链后同样也会导致B细胞肿瘤的死亡。如果将抗体二聚化或者多聚化，那么必定会是抗体所具有的肿瘤杀伤力大大提升，在人体内的抗CD19抗体二聚体对肿瘤活性具有一定的抑制作用，异源抗体的二聚体也有此种效果，所以，如果单靠抗CD23的作用难以对SKW细胞死亡产生诱导作用，那么在其形成二聚体之后，这种诱导作用则会大大增强[2]。
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2单克隆抗体在恶性血液肿瘤治疗中的应用
2.1Rituximub作为首个被准予进行肿瘤治疗的单克隆抗体药物，Rituximub是以CD20作为作用靶点的。前B细胞、成熟B细胞以及95%以上HNL淋巴瘤细胞都对CD20做出表达，但在表达量上不尽相同，小细胞淋巴瘤白血病细胞表面对其做出较低的表达，滤泡淋巴瘤细胞表面的表达则相对高，而干细胞以及浆细胞中未对其做出表达[3]。当CD20与抗体结合后不会导致内化作用的发生，当前对其功效尚存争议，通常认为通过对细胞膜表面的钙泵的调节，CD20可以实现度细胞存亡的调节。
在最初，Rituximub单克隆体是以单剂形式被授权使用的，但通过临床实践表明，将Rituximub与化疗相结合，将会产生令人满意的治疗效果。曾有关于四十位低度NHL患者的治疗报告指出，在治疗过程中，将Rituximub、CHOP相结合，可以达到95%的有效率，有过半数的患者症状得以缓解，并且采取这种治疗措施不会导致其他副作用。可以实现五十个月以上的中位生存期。需要指出的是，此种治疗方案不但对于低度NHL具有令人满意的治疗效果，对于中度NHL的治疗效果同样显著。有研究专门针对五十四例弥散性NHL患者持续进行八周的Rituximub注射治疗，可以达到31%的有效率，六位患者症状完全得以缓解，并实现了240余天的中位生存期[4]。可见，Rituximub配合化疗药物可以有效清除阳性淋巴细胞。
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2.2Campath-1H作为人源化IgGk型单克隆抗体的一种，Campath-1H是以CD52抗原当做作用靶点，在单核细胞、正常B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞以及B淋巴细胞和T淋巴细胞瘤细胞的表面都广泛分布着CD52，其中，慢性淋巴细胞白血病细胞表面的CD52分布数量最多，在血小板、红细胞以及干细胞表面尚未检测到有CD52分布。目前关于CD52对具有的功能也尚未明确。一般在临床治疗实践中，主要是将Campath-1H用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。相关研究结果指出，对七十二名治愈难度大或者是复发的慢性淋巴细胞白血病患者使用十二周的Campath-1H之后，可以观察到总有效率为33%，其中有5%的患者症状完全得以缓解，30%的患者症状有所缓解，但是由于Campath-1H会对正常细胞造成一定的伤害，所以会造成较高的感染率。
2.3MylotaryMylotary所充当的是抗CD33抗体以及抗肿瘤抗生素的共价偶联物，是在2000年获准使用的，在临床治疗实践中，主要是用于急性髓系白血病。Mylotary和CD33抗原相结合之后，会形成抗原抗体复合物，在被细胞吞噬之后，在其内部在释放出来，再与DNA结合，造成DNA双链的断裂，进而导致细胞的死亡。在临床治疗实践中，Mylotary主要是在六十岁以上的老年人的急性髓系白血病的治疗上，表现出了显著效果。患者在治疗过程中，无需再输入血小板及红细胞，但是，Mylotary会导致畏寒、发冷或发热以及恶心等副作用，所以仍需对其进行进一步的观察。
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3结语
单克隆抗体对恶性血液肿瘤进行靶向治疗的最佳作用靶点是造血细胞表达谱系专一性抗原。目前，在临床应用中的抗体药物表现出一定的不足，例如，不具有较强的针对肿瘤抗原的专一性，会导致对正常细胞具有消除作用。个体之间的Fc受体由于存在多样性，而与抗体的Fc结合的能力不同，会造成ADCC存在强弱不同的现象，由此可能会导致对于部分患者的治疗无效。因此，仍需进行更加深入的研究，对治疗方案予以优化。
参考文献
[1]朱志刚.抗CD45人-鼠嵌合抗体的构建、表达与鉴定.南方医科大学,2010，8(7)；32.
[2]伍星.靶向VEGFR2超声分子显像小鼠H22移植瘤实验研究.重庆医科大学,2009，3(11)：54.
[3]张晶樱.2E8-NCTD-脂质体体外靶向B系白血病干细胞及机制研究.浙江大学,2009，4(8)：43.
[4]刘银星,杨纯正.恶性血液肿瘤的单克隆抗体靶向治疗.国外医学•输血及血液学分册,2003：65.
【收稿日期】2011-04-11
(本文编辑：刘曾敏), 百拇医药(谢晓玲)
【关键词】恶性血液肿瘤；单克隆抗体；靶向治疗
恶性血液肿瘤，典型的如白血病、骨髓瘤以及淋巴瘤等，按照传统的治疗措施，一般是使用细胞毒药物，采取这样的治疗方案，虽然可以缓解病情，并延长患者的生命，但是治愈率仍然难以令人满意；此外，细胞毒药物具有较大的毒性，不能对对象细胞做出精准的判断，会在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，损害到正常细胞。随着基因工程的迅速发展，靶向治疗措施，由于其不但对血液肿瘤细胞具有极强的杀伤力，同时还不会对正常细胞造成损害，逐渐引起广泛的关注。单克隆抗体具有较强的特异性，自身就具有一定的细胞毒性质，并且可以携带毒物、药物以及放射性的同位素，所以被当做实施靶向治疗的重要策略[1]。
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1单克隆抗体的改造
1953年，为了更有针对性的治疗恶性肿瘤，Kongold以及Pressman等就提出了靶向治疗肿瘤的问题。但是由于当时的科学技术并没有达到能够实现这一设想的程度。因此，这一设想在当时也仅仅停留在理论阶段。而随着B淋巴细胞杂交瘤的出现，这一问题最终得到了解决，抗体靶向治疗肿瘤的设想最终得到实现，并且蓬勃发展。
1.1降低单克隆抗体的免疫源性取自鼠的McAb对人体具有一定的免疫源性，会导致人抗鼠抗体反应，即HAMA，造成抗体出现药物力学改变，不但不能再次给药，而且还会给人体带来严重的副作用，为此，人源抗体技术引起重视，并得到快速发展。
1.2增强对肿瘤细胞的杀伤力第一，对重链恒定区加以改造。由于其对于机体免疫系统的激活发挥着十分重要的作用，当肿瘤细胞表面抗原与抗体相结合之后，会造成结构上的改变，Fc段的补体及受体结合位点就会暴露出来，对抗体在血浆中的半衰期造成一定的影响。所以，提高McAb所具有的肿瘤细胞杀伤力的有效途径之一就是改造或者替换Fc段，采取突变的方法降低结合力，提高治疗效果；第二，抗体铰链，非霍金淋巴瘤肿瘤细胞对其表面所存在的免疫球蛋白具有十分显著的敏感性，对抗CD20抗体铰链后同样也会导致B细胞肿瘤的死亡。如果将抗体二聚化或者多聚化，那么必定会是抗体所具有的肿瘤杀伤力大大提升，在人体内的抗CD19抗体二聚体对肿瘤活性具有一定的抑制作用，异源抗体的二聚体也有此种效果，所以，如果单靠抗CD23的作用难以对SKW细胞死亡产生诱导作用，那么在其形成二聚体之后，这种诱导作用则会大大增强[2]。
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2单克隆抗体在恶性血液肿瘤治疗中的应用
2.1Rituximub作为首个被准予进行肿瘤治疗的单克隆抗体药物，Rituximub是以CD20作为作用靶点的。前B细胞、成熟B细胞以及95%以上HNL淋巴瘤细胞都对CD20做出表达，但在表达量上不尽相同，小细胞淋巴瘤白血病细胞表面对其做出较低的表达，滤泡淋巴瘤细胞表面的表达则相对高，而干细胞以及浆细胞中未对其做出表达[3]。当CD20与抗体结合后不会导致内化作用的发生，当前对其功效尚存争议，通常认为通过对细胞膜表面的钙泵的调节，CD20可以实现度细胞存亡的调节。
在最初，Rituximub单克隆体是以单剂形式被授权使用的，但通过临床实践表明，将Rituximub与化疗相结合，将会产生令人满意的治疗效果。曾有关于四十位低度NHL患者的治疗报告指出，在治疗过程中，将Rituximub、CHOP相结合，可以达到95%的有效率，有过半数的患者症状得以缓解，并且采取这种治疗措施不会导致其他副作用。可以实现五十个月以上的中位生存期。需要指出的是，此种治疗方案不但对于低度NHL具有令人满意的治疗效果，对于中度NHL的治疗效果同样显著。有研究专门针对五十四例弥散性NHL患者持续进行八周的Rituximub注射治疗，可以达到31%的有效率，六位患者症状完全得以缓解，并实现了240余天的中位生存期[4]。可见，Rituximub配合化疗药物可以有效清除阳性淋巴细胞。
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2.2Campath-1H作为人源化IgGk型单克隆抗体的一种，Campath-1H是以CD52抗原当做作用靶点，在单核细胞、正常B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞以及B淋巴细胞和T淋巴细胞瘤细胞的表面都广泛分布着CD52，其中，慢性淋巴细胞白血病细胞表面的CD52分布数量最多，在血小板、红细胞以及干细胞表面尚未检测到有CD52分布。目前关于CD52对具有的功能也尚未明确。一般在临床治疗实践中，主要是将Campath-1H用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。相关研究结果指出，对七十二名治愈难度大或者是复发的慢性淋巴细胞白血病患者使用十二周的Campath-1H之后，可以观察到总有效率为33%，其中有5%的患者症状完全得以缓解，30%的患者症状有所缓解，但是由于Campath-1H会对正常细胞造成一定的伤害，所以会造成较高的感染率。
2.3MylotaryMylotary所充当的是抗CD33抗体以及抗肿瘤抗生素的共价偶联物，是在2000年获准使用的，在临床治疗实践中，主要是用于急性髓系白血病。Mylotary和CD33抗原相结合之后，会形成抗原抗体复合物，在被细胞吞噬之后，在其内部在释放出来，再与DNA结合，造成DNA双链的断裂，进而导致细胞的死亡。在临床治疗实践中，Mylotary主要是在六十岁以上的老年人的急性髓系白血病的治疗上，表现出了显著效果。患者在治疗过程中，无需再输入血小板及红细胞，但是，Mylotary会导致畏寒、发冷或发热以及恶心等副作用，所以仍需对其进行进一步的观察。
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3结语
单克隆抗体对恶性血液肿瘤进行靶向治疗的最佳作用靶点是造血细胞表达谱系专一性抗原。目前，在临床应用中的抗体药物表现出一定的不足，例如，不具有较强的针对肿瘤抗原的专一性，会导致对正常细胞具有消除作用。个体之间的Fc受体由于存在多样性，而与抗体的Fc结合的能力不同，会造成ADCC存在强弱不同的现象，由此可能会导致对于部分患者的治疗无效。因此，仍需进行更加深入的研究，对治疗方案予以优化。
参考文献
[1]朱志刚.抗CD45人-鼠嵌合抗体的构建、表达与鉴定.南方医科大学,2010，8(7)；32.
[2]伍星.靶向VEGFR2超声分子显像小鼠H22移植瘤实验研究.重庆医科大学,2009，3(11)：54.
[3]张晶樱.2E8-NCTD-脂质体体外靶向B系白血病干细胞及机制研究.浙江大学,2009，4(8)：43.
[4]刘银星,杨纯正.恶性血液肿瘤的单克隆抗体靶向治疗.国外医学•输血及血液学分册,2003：65.
【收稿日期】2011-04-11
(本文编辑：刘曾敏), 百拇医药(谢晓玲)
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