线粒体DNA突变与衰老
【摘要】衰老是一种复杂的病理生理现象，主要表现为机体各种功能的下降。研究表明，衰老的发展过程与线粒体功能异常有密切关系。在衰老过程中，线粒体生物学发生变化，线粒体DNA突变与衰老的进程有密切关系。本文就线粒体DNA的分子结构、遗传学特点，对线粒体DNA突变与衰老关系进行综述。
【关键词】线粒体；衰老；线粒体DNA；基因突变
线粒体是真核细胞中重要的细胞器之一，是细胞能量提供和储存的场所。线粒体DNA是细胞核染色体外的又一基因组,线粒体不仅有自己的遗传控制系统，而且又受到核DNA的控制。近年来，人们越来越关注人类线粒体DNA(mtDNA)突变与衰老的关系。
1线粒体DNA生物学特征
1.1线粒体DNA的结构人类线粒体DNA为16569bp的双链闭合环状超螺旋分子，由编码区和非编码区构成重链(H链)和轻链(L链)，编码区两条链均有编码功能，基因之间无内含子序列。因此，线粒体DNA的突变都会涉及到其基因组中的重要部分。线粒体DNA含有37个基因：两个rRNA基因(16SrRNA,12SrRNA)，22个tRNA基因，13个蛋白质基因。
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1.2线粒体DNA的特点
1.2.1母系遗传正常情况下，线粒体上的37个基因，应完全遗传自母亲。
1.2.2半自主性线粒体大多数蛋白质是由核基因编码的，部分蛋白质可以自己合成。
1.2.3异质性同一个细胞或个体既含有野生型线粒体DNA又含有突变型线粒体DNA。
1.2.4阈值效应在异质性细胞中，野生型与突变型线粒体达到一定的比例时，才有受损表现型出现。
1.2.5突变率高由于线粒体DNA 缺乏组蛋白的保护，缺少损伤修复系统，因此与核基因组 DNA 相比，更易于发生突变[1]。
2衰老的生物学特征
衰老分为生理性衰老及病理性衰老两类,生理性衰老是指生物体自性成熟期开始,受遗传因素影响的、渐进的且不可逆转的生命过程。病理性衰老是指由于疾病等因素导致的。衰老过程中一个重要特征是随增龄发生出现线粒体结构变化和功能降低[2]。
, 百拇医药
3线粒体DNA突变与衰老
与衰老有关的mtDNA突变主要有：缺失、点突变和重排。
3.1线粒体DNA缺失大多数线粒体DNA缺失相关疾病在成年后才开始出现症状，症状随时间逐渐加重，且线粒体DNA缺失的量呈渐进性增多。线粒体DNA缺失累积的结果，使其氧化磷酸化的能力持续降低，产生的ATP的量越来越少。老年人组织中线粒体DNA缺失的有12处，其中最常见的4977 bp缺失。Gerhar等[3]在胎儿、青年、老年三个不同年龄组的皮肤成纤维细胞分别检测到4977bp缺失，其中老年组超过0.3%是最高的。Lai LP等[4]分析88例(22例儿童和少年，66例成年人)心房组织样本，发现：22例儿童和少年的样本中没有发现线粒体DNA 4977 bp缺失；在患有心房颤动的成年人中线粒体DNA 4977 bp缺失数量高于未患心房颤动成年人，且缺失数量随年龄递增。Barron[5]在人的黄斑中检测到线粒体DNA 4977 bp缺失，其数量随年龄递增。Mohamed[6]在人的心肌组织中检测到4977 bp缺失，发现其数量随年龄递增，并且40岁后才能检测到。
, 百拇医药
研究推测，线粒体DNA突变累积，导致细胞缺乏能量、细胞受损伤、衰老直至死亡；另一方面，线粒体DNA突变与衰老之间存在着相关性是衰老的一个表征[7]。
3.2线粒体DNA点突变线粒体DNA点突变是导致衰老相关的退行性疾病(衰老病)的主要原因。分为tRNA 的点突变和编码蛋白基因的点突变，常见的有：(1)线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)最常见突变是线粒体DNA 3243 位点上的 tRNA基因 A→G、3271位点T→C。(2)肌阵挛性癫痫伴碎红纤维综合症(MERRF)常见突变类型是tRNA基因第8344位点的A→G、8356位点T→C。(3)慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)常见突变类型是tRNA基因第3243位点 A→G、4274位点T→C。(4)Leber遗传性视神经病变( LHON)常见突变是编码蛋白基因第11778位点的G→A、14484位点T→C、3460位点G→A。(5)心肌病常见突变类型是tRNA 基因第3243位点A→G、4269位点A→G。(6)63%的Alzheimer病患者中线粒体DNA调控区基因第414位点T→G[8,9]。
, 百拇医药
3.3线粒体DNA重排Coskum等[8]对人类线粒体的遗传性研究发现：一般在45岁左右线粒体DNA重排随年龄积累。Chinnery等[10]通过对mtDNA控制区研究发现，健康老人大脑组织中都存在不同程度的线粒体DNA重排随年龄积累, 但是并没发现明显点突变的积累。
4展望
综上所述，线粒体DNA 突变会导致机体的衰老或与年龄相关的退行性疾病，因此降低mtDNA突变，改善线粒体的功能，能够将衰老延缓。其次，运用分子生物学技术检测线粒体DNA突变，为进一步探讨衰老的分子机制和开发抗衰老药物提供了可能。
参考文献
[1]宋今丹.医学细胞分子生物学.北京:人民卫生出版社,2003：227-228.
[2]Wei YH.Oxidative stress and mitochondrial DNA mutations in human aging.Proc Soc Exp Biol Med，1998,217(1):53-63.
, 百拇医药
[3]Gerhard GS, Benko FA, Allen RG, et al.Mitochondrial DNA mutation analysis in human skin fibroblasts from fetal, young, and old donors.Mech Ageing Dev，2002,123(2-3):155-166.
[4]Lai LP,Tsai CC,Su MJ,et al.Atrial fibrillation is associated with accumulation of aging-related common type mitochondrial DNA deletion mutation in human atrial tissue.Chest，2003,123(2):539-544.
[5]Barron MJ,Johnson MA, Andrews RM,et al.Mitochondrial abnormalities in ageing macular photoreceptors.Invest Ophthalmol Vis Sci，2001，42(12):3016-3022.
, 百拇医药
[6]Mohamed SA,Hanke T,Erasmi AW,et al. Mitochondrial DNA deletions and the aging heart. Exp Gerontol，2006,41(5):508-517.
[7]Wallace DC. A mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing.Novartis Found Symp，2001,235:247-263.
[8]Hutchin T,Cortopassi G. A mitochondrial DNA clone is associated with increased risk for Alzheimer disease.Proc Natl Acad Sci USA，1995,92(15):6892-6895.
[9]Coskun PE,Ruiz-Pesini E,Wallace DC. Control region mtDNA variants: longevity,climatic adaptation, and a forensic conundrum.Proc Natl Acad Sci USA，2003,100(5):2174-2176.
[10]Chinnery PF,Taylor GA,Howell N,et al. Point mutations of the mtDNA control region in normal and neurodegenerative human brains.Am J Hum Genet，2001,68(2):529-532.
【收稿日期】2011-04-14
(本文编辑：刘曾敏), 百拇医药(王学波 李建远)
【关键词】线粒体；衰老；线粒体DNA；基因突变
线粒体是真核细胞中重要的细胞器之一，是细胞能量提供和储存的场所。线粒体DNA是细胞核染色体外的又一基因组,线粒体不仅有自己的遗传控制系统，而且又受到核DNA的控制。近年来，人们越来越关注人类线粒体DNA(mtDNA)突变与衰老的关系。
1线粒体DNA生物学特征
1.1线粒体DNA的结构人类线粒体DNA为16569bp的双链闭合环状超螺旋分子，由编码区和非编码区构成重链(H链)和轻链(L链)，编码区两条链均有编码功能，基因之间无内含子序列。因此，线粒体DNA的突变都会涉及到其基因组中的重要部分。线粒体DNA含有37个基因：两个rRNA基因(16SrRNA,12SrRNA)，22个tRNA基因，13个蛋白质基因。
, http://www.100md.com
1.2线粒体DNA的特点
1.2.1母系遗传正常情况下，线粒体上的37个基因，应完全遗传自母亲。
1.2.2半自主性线粒体大多数蛋白质是由核基因编码的，部分蛋白质可以自己合成。
1.2.3异质性同一个细胞或个体既含有野生型线粒体DNA又含有突变型线粒体DNA。
1.2.4阈值效应在异质性细胞中，野生型与突变型线粒体达到一定的比例时，才有受损表现型出现。
1.2.5突变率高由于线粒体DNA 缺乏组蛋白的保护，缺少损伤修复系统，因此与核基因组 DNA 相比，更易于发生突变[1]。
2衰老的生物学特征
衰老分为生理性衰老及病理性衰老两类,生理性衰老是指生物体自性成熟期开始,受遗传因素影响的、渐进的且不可逆转的生命过程。病理性衰老是指由于疾病等因素导致的。衰老过程中一个重要特征是随增龄发生出现线粒体结构变化和功能降低[2]。
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3线粒体DNA突变与衰老
与衰老有关的mtDNA突变主要有：缺失、点突变和重排。
3.1线粒体DNA缺失大多数线粒体DNA缺失相关疾病在成年后才开始出现症状，症状随时间逐渐加重，且线粒体DNA缺失的量呈渐进性增多。线粒体DNA缺失累积的结果，使其氧化磷酸化的能力持续降低，产生的ATP的量越来越少。老年人组织中线粒体DNA缺失的有12处，其中最常见的4977 bp缺失。Gerhar等[3]在胎儿、青年、老年三个不同年龄组的皮肤成纤维细胞分别检测到4977bp缺失，其中老年组超过0.3%是最高的。Lai LP等[4]分析88例(22例儿童和少年，66例成年人)心房组织样本，发现：22例儿童和少年的样本中没有发现线粒体DNA 4977 bp缺失；在患有心房颤动的成年人中线粒体DNA 4977 bp缺失数量高于未患心房颤动成年人，且缺失数量随年龄递增。Barron[5]在人的黄斑中检测到线粒体DNA 4977 bp缺失，其数量随年龄递增。Mohamed[6]在人的心肌组织中检测到4977 bp缺失，发现其数量随年龄递增，并且40岁后才能检测到。
, 百拇医药
研究推测，线粒体DNA突变累积，导致细胞缺乏能量、细胞受损伤、衰老直至死亡；另一方面，线粒体DNA突变与衰老之间存在着相关性是衰老的一个表征[7]。
3.2线粒体DNA点突变线粒体DNA点突变是导致衰老相关的退行性疾病(衰老病)的主要原因。分为tRNA 的点突变和编码蛋白基因的点突变，常见的有：(1)线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)最常见突变是线粒体DNA 3243 位点上的 tRNA基因 A→G、3271位点T→C。(2)肌阵挛性癫痫伴碎红纤维综合症(MERRF)常见突变类型是tRNA基因第8344位点的A→G、8356位点T→C。(3)慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)常见突变类型是tRNA基因第3243位点 A→G、4274位点T→C。(4)Leber遗传性视神经病变( LHON)常见突变是编码蛋白基因第11778位点的G→A、14484位点T→C、3460位点G→A。(5)心肌病常见突变类型是tRNA 基因第3243位点A→G、4269位点A→G。(6)63%的Alzheimer病患者中线粒体DNA调控区基因第414位点T→G[8,9]。
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3.3线粒体DNA重排Coskum等[8]对人类线粒体的遗传性研究发现：一般在45岁左右线粒体DNA重排随年龄积累。Chinnery等[10]通过对mtDNA控制区研究发现，健康老人大脑组织中都存在不同程度的线粒体DNA重排随年龄积累, 但是并没发现明显点突变的积累。
4展望
综上所述，线粒体DNA 突变会导致机体的衰老或与年龄相关的退行性疾病，因此降低mtDNA突变，改善线粒体的功能，能够将衰老延缓。其次，运用分子生物学技术检测线粒体DNA突变，为进一步探讨衰老的分子机制和开发抗衰老药物提供了可能。
参考文献
[1]宋今丹.医学细胞分子生物学.北京:人民卫生出版社,2003：227-228.
[2]Wei YH.Oxidative stress and mitochondrial DNA mutations in human aging.Proc Soc Exp Biol Med，1998,217(1):53-63.
, 百拇医药
[3]Gerhard GS, Benko FA, Allen RG, et al.Mitochondrial DNA mutation analysis in human skin fibroblasts from fetal, young, and old donors.Mech Ageing Dev，2002,123(2-3):155-166.
[4]Lai LP,Tsai CC,Su MJ,et al.Atrial fibrillation is associated with accumulation of aging-related common type mitochondrial DNA deletion mutation in human atrial tissue.Chest，2003,123(2):539-544.
[5]Barron MJ,Johnson MA, Andrews RM,et al.Mitochondrial abnormalities in ageing macular photoreceptors.Invest Ophthalmol Vis Sci，2001，42(12):3016-3022.
, 百拇医药
[6]Mohamed SA,Hanke T,Erasmi AW,et al. Mitochondrial DNA deletions and the aging heart. Exp Gerontol，2006,41(5):508-517.
[7]Wallace DC. A mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing.Novartis Found Symp，2001,235:247-263.
[8]Hutchin T,Cortopassi G. A mitochondrial DNA clone is associated with increased risk for Alzheimer disease.Proc Natl Acad Sci USA，1995,92(15):6892-6895.
[9]Coskun PE,Ruiz-Pesini E,Wallace DC. Control region mtDNA variants: longevity,climatic adaptation, and a forensic conundrum.Proc Natl Acad Sci USA，2003,100(5):2174-2176.
[10]Chinnery PF,Taylor GA,Howell N,et al. Point mutations of the mtDNA control region in normal and neurodegenerative human brains.Am J Hum Genet，2001,68(2):529-532.
【收稿日期】2011-04-14
(本文编辑：刘曾敏), 百拇医药(王学波 李建远)