早期狼疮性脑病的研究(1)
【摘要】 系统性红斑狼疮是一种慢性的自身免疫性疾病，本病的早期和晚期均可出现中枢神经系统的损害。狼疮性脑病通常发生在系统性红斑狼疮的活动期或终末期，是病情严重的表现之一，早期诊断狼疮性脑病并积极干预对其甚至整个系统性红斑狼疮的预后有着重要的意义。目前虽然狼疮性脑病发病机制的研究未完全明了，但近期研究表明，初期狼疮性脑病在临床表现、血清学、脑脊液、影像学等方面均存在相应的变化。本文通过上述几个方面来阐述狼疮性脑病初期变化，以期利于早期诊断，指导临床。
【关键词】 NPSLE； 血清标志物； 脑脊液标志物； BOLD-MRI
中图分类号 R593.24 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)35-0163-02
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性的自身免疫性疾病，主要侵犯血管、皮肤、肾脏等脏器，狼疮性脑病(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)是重症、狼疮危象狼疮之一，也是SLE患者的主要死亡原因之一，NPSLE患者合并其他脏器损害的比例大于non-NPSLE，NPSLE严重影响SLE患者的预后。虽然NPSLE患者通过积极的激素冲击治疗后病情可能会有所好转，但其有效性仍十分有限，大部分患者的预后极差，所以NPSLE在临床上显得非常棘手。NPSLE的诊断过去往往基于一些临床症状以及一些传统的血清学抗体、脑脊液标志物，但这些检查往往只能在已有明显器质性改变的疾病晚期时才会发现，早发现、早治疗的时机早已错过，治疗的效果就显得相当有限。近期对于NPSLE发病机制开展了比较广泛而深入研究，部分知识有所更新，本文将从临床表现、血清学、脑脊液、影像学等方面来对早期发现狼疮性脑病的临床特点作一综述如下，以期利于早期诊断，指导临床。
, 百拇医药
1 神经精神症状
目前仍缺乏早期发现NPSLE的诊断标准，但可以通过对SLE患者临床症状细致的观察从而及时发现狼疮性脑病发生的可能，并对其进行密切的随访，有助于及时诊断早期狼疮性脑病。狼疮性脑病的临床症状多种多样，主要包括神经症状和精神症状[1]。神经症状主要以癫痫最为常见，癫痫可发生于NPSLE活动期、终末期，甚至早于皮肤病变的发生。其症状可表现为癫痫大发作、局部发作、精神运动性发作或小发作[2]。在确诊为SLE的患者中，早期察觉患者非典型的神经症状往往是十分重要，特别是癫痫小发作的出现往往需要得到临床医生的重视。小发作症状不典型，例如单纯部分性发作仅表现为局部运动或感觉的异常，症状程度轻，持续时间短暂，没有意识障碍。但一旦SLE患者出现上述症状，医生均应当高度重视，详细询问患者的病史以明确患者此时出现的症状是否与SLE病情发展有明显的相关性，并及时行相关检查，明确患者有无合并NPSLE的可能性。精神症状也可出现NPSLE的早期症状中，精神症状表现多种多样，如定向力减退、注意力减退、抑郁、焦虑、头痛、头胀、头晕、情绪不稳、易激动、失眠、多梦轻度的焦虑及抑郁状态等，当疾病进入晚期时可出现视幻觉、谵妄、嗜睡、昏睡、精神运动性发作等严重症状[3]。因此，早期发现狼疮性脑病非特异性的临床表现是相当至关重要，医生应该尽可能与患者多交谈，通过调查问卷及智力测试表、焦虑及抑郁量表来全发面评估患者的精神状态，由此及时发现脑病的变化，从而尽早地发现NPSLE发生的可能性。
, 百拇医药
2 血清学标志物
目前发现的血清中与SLE相关的标志物是比较多的，目前公认的特异性较高的抗体有ds-DNA、sm-DNA。Mostafa等[4]经过对SLE患者的随访发现，逐渐发展为NPSLE的患者血清中抗核糖体P蛋白抗体、抗磷脂抗体、抗神经节苷脂抗体阳性率较non-NPSLE明显增高，其阳性率分别为50.0%、16.7%、83.3%，其中抗神经节苷脂抗体对于NPSLE患者的预测价值最高。值得注意的是，Mostafa等[4]通过回顾性研究还发现，所有的NPSLE患者在发病初期均有以上三种抗体中的一种及其以上的抗体为阳性。Mansoor Karimifar发现SLE中出现焦虑抑郁状态的患者抗核糖体蛋白的阳性率明显增高。Aringer等发现TNF-a对SLE病情的发生发展有着抑制作用，血清中低浓度的TNF-a往往预示着疾病活动期的出现以及病情的加重，如果给予SLE患者TNF-a受体拮抗剂治疗，SLE患者的病情将得以缓解，尿蛋白减少。Rahman等[5]发现，血清中IL-10的高表达与疾病的活动期有着密切的关系，阻断IL-10的表达可以明显阻断其他抗体的产生，由此可以看出IL-10在SLE致病过程中可能扮演中介和放大的角色。
, http://www.100md.com
3 脑脊液相关标志物
因为血脑屏障的存在，血清中某些抗体的出现会晚于脑脊液中，故脑脊液相关标志物的研究往往是早期诊断NPSLE不可或缺的部分，同时也是判断其预后的一个重要指标。脑脊液抗磷脂抗体水平的升高比血清中该抗体水平的升高更有诊断意义，是提示狼疮性脑病活动期最有价值的指标。Afeltre等发现，在NPSLE患者中，病程初期和症状较轻的患者其脑脊液中ANA与抗ds-DNA抗体升高较明显，但抗磷脂抗体却未升高，当NPSLE处于活动期时，抗脑脊液中磷脂抗体往往升高明显[6-7]。Hirohata等[8]发现，狼疮性脑病患者脑脊液中的某些细胞因子表达是升高的，其中IL-6与狼疮性脑病的发生的关系最为密切，对于狼疮性脑病诊断的灵敏度和特异度分别为87.5%和92.3%，由于血脑屏障的存在，脑脊液IL-6的表达往往早于血清中IL-6的出现，且NPSLE患者中IL-6的表达早于并且高于IL-2、IL-10、TNF-a、IFN-a等其他细胞因子，这意味着脑脊液IL-6可以成为早期诊断NPSLE的重要标志物。
, 百拇医药
4 功能性核磁共振
常规的脑MRI可以提示脑组织损害的部位，提示脑组织结构的改变以及脑组织的坏死等，可以叫做结构性的MRI，但structure MRI对于认知功能障碍等非器质性改变引起的神经精神问题的诊断意义很小。如何在脑组织坏死之前发现脑功能的异常对于早期诊断狼疮性脑病有着重要的意义。功能性核磁共振(fMR-functioncal magnetic resonance imaging)是一种以组织结构的生理功能为基础，以图像形式显示其状态的无创成像技术，可在疾病发生形态改变之前出现，以具体的影像形式显示出病变的情况[9-10]。Lin等[11]学者将31例SLE合并神经精神症状的患者(非明确诊断为NPSLE)进行静息态fMRI脑成像，其结果与对23名健康志愿者进行对比，发现在有神经精神症状的SLE患者中，其左额小脑后叶、左楔前叶、额下回、右边缘叶、扣带回、小脑蚓等区域功能降低，其衰减程度与SLEDAI指数呈正比。并且衰减的区域正好符合Fransson[12]发现的默认模式网络，而默认模式网络主要与非刺激依赖思维、语言、情感、记忆、注意和意识有关。这证明了早期SLE患者已经出现脑部功能损害，这能够帮助医生在器质性损害发生之前找到NPSLE发生的可能证据[13]。, 百拇医药(潘芸 陈爱军)
【关键词】 NPSLE； 血清标志物； 脑脊液标志物； BOLD-MRI
中图分类号 R593.24 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)35-0163-02
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性的自身免疫性疾病，主要侵犯血管、皮肤、肾脏等脏器，狼疮性脑病(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)是重症、狼疮危象狼疮之一，也是SLE患者的主要死亡原因之一，NPSLE患者合并其他脏器损害的比例大于non-NPSLE，NPSLE严重影响SLE患者的预后。虽然NPSLE患者通过积极的激素冲击治疗后病情可能会有所好转，但其有效性仍十分有限，大部分患者的预后极差，所以NPSLE在临床上显得非常棘手。NPSLE的诊断过去往往基于一些临床症状以及一些传统的血清学抗体、脑脊液标志物，但这些检查往往只能在已有明显器质性改变的疾病晚期时才会发现，早发现、早治疗的时机早已错过，治疗的效果就显得相当有限。近期对于NPSLE发病机制开展了比较广泛而深入研究，部分知识有所更新，本文将从临床表现、血清学、脑脊液、影像学等方面来对早期发现狼疮性脑病的临床特点作一综述如下，以期利于早期诊断，指导临床。
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1 神经精神症状
目前仍缺乏早期发现NPSLE的诊断标准，但可以通过对SLE患者临床症状细致的观察从而及时发现狼疮性脑病发生的可能，并对其进行密切的随访，有助于及时诊断早期狼疮性脑病。狼疮性脑病的临床症状多种多样，主要包括神经症状和精神症状[1]。神经症状主要以癫痫最为常见，癫痫可发生于NPSLE活动期、终末期，甚至早于皮肤病变的发生。其症状可表现为癫痫大发作、局部发作、精神运动性发作或小发作[2]。在确诊为SLE的患者中，早期察觉患者非典型的神经症状往往是十分重要，特别是癫痫小发作的出现往往需要得到临床医生的重视。小发作症状不典型，例如单纯部分性发作仅表现为局部运动或感觉的异常，症状程度轻，持续时间短暂，没有意识障碍。但一旦SLE患者出现上述症状，医生均应当高度重视，详细询问患者的病史以明确患者此时出现的症状是否与SLE病情发展有明显的相关性，并及时行相关检查，明确患者有无合并NPSLE的可能性。精神症状也可出现NPSLE的早期症状中，精神症状表现多种多样，如定向力减退、注意力减退、抑郁、焦虑、头痛、头胀、头晕、情绪不稳、易激动、失眠、多梦轻度的焦虑及抑郁状态等，当疾病进入晚期时可出现视幻觉、谵妄、嗜睡、昏睡、精神运动性发作等严重症状[3]。因此，早期发现狼疮性脑病非特异性的临床表现是相当至关重要，医生应该尽可能与患者多交谈，通过调查问卷及智力测试表、焦虑及抑郁量表来全发面评估患者的精神状态，由此及时发现脑病的变化，从而尽早地发现NPSLE发生的可能性。
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2 血清学标志物
目前发现的血清中与SLE相关的标志物是比较多的，目前公认的特异性较高的抗体有ds-DNA、sm-DNA。Mostafa等[4]经过对SLE患者的随访发现，逐渐发展为NPSLE的患者血清中抗核糖体P蛋白抗体、抗磷脂抗体、抗神经节苷脂抗体阳性率较non-NPSLE明显增高，其阳性率分别为50.0%、16.7%、83.3%，其中抗神经节苷脂抗体对于NPSLE患者的预测价值最高。值得注意的是，Mostafa等[4]通过回顾性研究还发现，所有的NPSLE患者在发病初期均有以上三种抗体中的一种及其以上的抗体为阳性。Mansoor Karimifar发现SLE中出现焦虑抑郁状态的患者抗核糖体蛋白的阳性率明显增高。Aringer等发现TNF-a对SLE病情的发生发展有着抑制作用，血清中低浓度的TNF-a往往预示着疾病活动期的出现以及病情的加重，如果给予SLE患者TNF-a受体拮抗剂治疗，SLE患者的病情将得以缓解，尿蛋白减少。Rahman等[5]发现，血清中IL-10的高表达与疾病的活动期有着密切的关系，阻断IL-10的表达可以明显阻断其他抗体的产生，由此可以看出IL-10在SLE致病过程中可能扮演中介和放大的角色。
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3 脑脊液相关标志物
因为血脑屏障的存在，血清中某些抗体的出现会晚于脑脊液中，故脑脊液相关标志物的研究往往是早期诊断NPSLE不可或缺的部分，同时也是判断其预后的一个重要指标。脑脊液抗磷脂抗体水平的升高比血清中该抗体水平的升高更有诊断意义，是提示狼疮性脑病活动期最有价值的指标。Afeltre等发现，在NPSLE患者中，病程初期和症状较轻的患者其脑脊液中ANA与抗ds-DNA抗体升高较明显，但抗磷脂抗体却未升高，当NPSLE处于活动期时，抗脑脊液中磷脂抗体往往升高明显[6-7]。Hirohata等[8]发现，狼疮性脑病患者脑脊液中的某些细胞因子表达是升高的，其中IL-6与狼疮性脑病的发生的关系最为密切，对于狼疮性脑病诊断的灵敏度和特异度分别为87.5%和92.3%，由于血脑屏障的存在，脑脊液IL-6的表达往往早于血清中IL-6的出现，且NPSLE患者中IL-6的表达早于并且高于IL-2、IL-10、TNF-a、IFN-a等其他细胞因子，这意味着脑脊液IL-6可以成为早期诊断NPSLE的重要标志物。
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4 功能性核磁共振
常规的脑MRI可以提示脑组织损害的部位，提示脑组织结构的改变以及脑组织的坏死等，可以叫做结构性的MRI，但structure MRI对于认知功能障碍等非器质性改变引起的神经精神问题的诊断意义很小。如何在脑组织坏死之前发现脑功能的异常对于早期诊断狼疮性脑病有着重要的意义。功能性核磁共振(fMR-functioncal magnetic resonance imaging)是一种以组织结构的生理功能为基础，以图像形式显示其状态的无创成像技术，可在疾病发生形态改变之前出现，以具体的影像形式显示出病变的情况[9-10]。Lin等[11]学者将31例SLE合并神经精神症状的患者(非明确诊断为NPSLE)进行静息态fMRI脑成像，其结果与对23名健康志愿者进行对比，发现在有神经精神症状的SLE患者中，其左额小脑后叶、左楔前叶、额下回、右边缘叶、扣带回、小脑蚓等区域功能降低，其衰减程度与SLEDAI指数呈正比。并且衰减的区域正好符合Fransson[12]发现的默认模式网络，而默认模式网络主要与非刺激依赖思维、语言、情感、记忆、注意和意识有关。这证明了早期SLE患者已经出现脑部功能损害，这能够帮助医生在器质性损害发生之前找到NPSLE发生的可能证据[13]。, 百拇医药(潘芸 陈爱军)