余鹏，王咪，沈锦涛，刘洪飞，程韶，李慧英

    1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.上海中医药大学，上海 201203； 3.河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450002； 4.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

    膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)作为常见的慢性骨关节疾病，使无数患者深受病痛折磨。随着对KOA研究的深入，研究人员对其复杂的发病机制也有了新认识。由于关节软骨自我修复与损伤的动态平衡被打破，软骨细胞合成与分解失衡，最终导致关节结构破坏，其基本病理变化为异常的软骨细胞分化或肥大、衰老及死亡[1]。关节软骨由致密的细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)构成，仅包含一种细胞类型——软骨细胞，因缺乏神经、血管及淋巴管的穿行，关节软骨的自我修复与内在愈合能力有限。

    铁死亡作为铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，主要包括铁离子累积与脂质过氧化两个生物过程[2]。铁离子过载会加速软骨细胞分解代谢相关因子基质金属蛋白酶-13(matrix metalloproteinases-13，MMP-13)等的表达上调，降低软骨细胞合成代谢因子聚集蛋白聚糖的表达[3]，并抑制Ⅱ型胶原蛋白的表达[4]。白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)导致脂质过氧化物及其降解产物的积累，从而诱导铁死亡，促使软骨细胞的死亡[5]。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是软骨分化过程中重要的调节因子，可以诱导间充质干细胞向软骨细胞分化，而铁离子可以导致HIF-1失活，降低软骨细胞的分化[6]。软骨细胞的异常肥大是KOA病变的开始，基础实验表明过量的铁离子可以导致软骨细胞优先向肥大表型分化，从而加速软骨退变[3]。因此，铁死亡可以加速软骨细胞的死亡，对KOA的发生发展产生了重要影响。

    目前，治疗早中期KOA，外用或口服非甾体类消炎药是首选[7]，但长期服用后可能会引起胃肠道及心血管疾病等不良事件的发生。目前治疗KOA的中药在临床中虽然暂时没有权威的循证医学证据支持，但根据中医辨证论治与遣方用药，可以快速缓解症状，改善病情，且不良反应小，显示出独特的优势[8]。研究表明，铁过载诱导软骨细胞的退变，黄芪提取物刺芒柄花素可以降低软骨细胞内铁浓度，通过靶向Nrf2/GPX4信号通路防止脂质过氧化，调节铁稳态，延缓KOA的进展[9]。淫羊藿苷通过激活Xc-/GPX4轴抑制铁死亡，保护脂多糖诱导的滑膜细胞免于死亡[10] ......