岳亚楠,柳青峰

    1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110000; 2.辽宁省金秋医院,辽宁 沈阳 110000

    细胞焦亡是一种最初被认为是与免疫沉默的细胞凋亡相似且依赖caspase-1介导的程序性细胞死亡。随着研究的深入,细胞焦亡被重新定义为细胞肿胀伴随细胞膜破裂并释放炎性因子的新型促炎性细胞坏死形式。除了两条经典或非经典途径,凋亡半胱天冬酶、颗粒酶等介导的细胞焦亡新通路也逐渐被发现。

    细胞焦亡在心肌缺血再灌注损伤、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病等多种疾病中的作用逐渐受到关注,在肿瘤发生、发展及转归中的双刃剑作用及与肿瘤免疫的密切联系也得到了证实,诱导细胞焦亡从而进一步抗肿瘤已成为肿瘤领域的研究热点。细胞焦亡本身与中医阴阳学说的联系也为中医药调控该途径提供了理论依据,随着中药中各类化合物对细胞焦亡通路的靶向机制研究越来越多,对中医药抗肿瘤也有了新的探索。

    1 细胞焦亡概述与机制

    细胞焦亡是由GSDM 蛋白介导的区别于非炎症性细胞凋亡的一种促炎性程序性死亡方式。与细胞凋亡过程中细胞皱缩后死亡但细胞膜结构完整的特征不同的是,细胞焦亡表现为膜破裂、细胞肿胀及可激活炎症反应的细胞内容物的释放。这种独特的细胞死亡模式最初于1992年在福氏志贺氏菌感染的小鼠巨噬细胞中被发现,后将其归为细胞凋亡。1997年,研究发现福氏志贺氏菌诱导的“凋亡”过程中负责切割多向性促炎因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的caspase-1可被激活,直至2001年被正式描述为“焦亡”[1-3]。细胞焦亡早期被Cookson等认为是caspase-1依赖性单核细胞死亡,但后续研究发现,小鼠caspase-11和其人类同源蛋白caspase-4、caspase-5在识别胞浆脂多糖时可直接结合脂多糖引起激活从而触发焦亡,且有学者通过全基因组编辑筛选确定了GSDM家族成员之一GSDMD是caspase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11的通用底物,活化的炎性半胱天冬酶对GSDMD进行切割裂解,并通过释放具有膜打孔活性的寡聚化的GSDMD-N端结构域破坏细胞膜,从而引发细胞焦亡,GSDMD是细胞焦亡最关键的蛋白分子[4-5]。此外,GSDM家族成员GSDME等也被证明参与其中,因此细胞焦亡的定义转变为由GSDM介导的程序性死亡方式。

    由GSDMD介导的细胞焦亡途径分为依赖caspase-1的经典焦亡途径和依赖caspase-4、caspase-5、caspase-11的非经典焦亡途径 ......