赵微,王帅

    辽宁中医药大学附属医院,辽宁 沈阳 110031

    线粒体相关内质网膜(mitochondria associated endoplasmic reticulum membranes,MAMs)是内质网(endoplasmic reticulum,ER)与线粒体两者之间的偶联区域,构成其通讯的物理基础,可以在不同的信号通路中进行生物分子快速交换。MAMs的不同蛋白质组学分析发现,MAMs中有上百个不同的蛋白质,这些蛋白质广泛参与了多个细胞过程。MAMs通过物理连接的平台效应和其独特的脂质与蛋白质发挥作用,目前MAMs在脂质的合成与转运、氧化应激、钙稳态的维持、炎症反应、细胞凋亡以及自噬等过程中的作用已经被逐步证实,而这种种因素,尤其是细胞凋亡都是诱发心血管疾病的高危因素[1]。MAMs上富集蛋白是心血管疾病治疗的潜在新靶点,内质网-线粒体通讯中断或缺失在各种心血管疾病,如HF、PAH和血管疾病的发病机制中至关重要。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性多因素性血管疾病,是诱发冠心病、脑梗死、脑出血、外周血管病等多种心脑血管疾病的主要因素[2],因此AS的积极防治对降低心血管疾病的发生及恶化具有鲜明的现实意义。

    1 MAMs与细胞凋亡

    维持细胞内稳态涉及多个细胞器的参与,这些细胞器在时间和空间上相互关联,在功能上相互配合或拮抗。研究表明细胞器之间,特别是ER和线粒体之间的信号转导是影响细胞命运的一个不可忽视的因素。ER作为蛋白质折叠和修饰的细胞中心,可以通过调节蛋白质的数量和质量影响一系列生理过程。细胞的“能量工厂”——线粒体也参与了细胞凋亡,ER是细胞应激的传感器,线粒体则是细胞应激反应的促动器,ER和线粒体之间进行的双向交流能够进一步影响细胞凋亡过程。最近的研究证实,凋亡信号可以在两个细胞器之间穿梭,MAMs则在ER和线粒体之间的复杂串扰中起着至关重要的作用,并且介导细胞凋亡,进而影响细胞命运。在内质网合成、Ca2+稳态调节、ER线粒体功能协调以及ER和线粒体之间死亡信号转导等方面都有MAMs的介导。MAMs中的死亡信号以多种形式参与,如Ca2+从ER转移到线粒体,调节蛋白质-蛋白质相互作用,分子易位或控制脂质代谢。在应激条件下,ER作为传感器会立即做出反应。同时,如果应激强度超过ER的适应性,会向线粒体传递凋亡信号,启动凋亡事件。其传导途径如下:(1)ER向线粒体灌注Ca2+,线粒体中大量Ca2+作为死亡信号启动细胞凋亡;(2)磷酸簇分选蛋白-2(phosphofurin acidic cluster sorting protein 2,PACS-2)由ER向线粒体易位,伴随免疫球蛋白重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein,Bid)活化和易位,导致线粒体外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)通透性增加,促凋亡因子释放;(3)神经酰胺的合成和积累引起OMM通透性增加,诱导细胞色素C(cytochrome C,CytC)或其他促凋亡物质在膜间空间释放和应激信号从ER传递到线粒体;(4)线粒体分裂蛋白-1(mitochondrial fission protein,Fis-1)作为线粒体凋亡的下游分子可以通过裂解BAP31(B细胞受体相关蛋白)将凋亡信号传回ER ......