许丽梅,董丹宇,薛维婳,罗芳芳,高松,李西海,林木南

    1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院,福建 福州 350002; 2.福建中医药大学中西医结合学院,福建 福州 350122

    骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见且复杂的骨关节疾病,其特征是关节软骨退化,导致严重的关节疼痛、关节畸形甚至残疾[1]。据粗略统计,全球OA患者约有5亿人。由于人口老龄化、预期寿命延长、肥胖人群增多等原因,OA已成为世界第四大致残疾病[2]。据统计,在不同的高收入国家,OA医疗费用占GDP的1.0%～2.5%。OA的病变涉及整个关节,包括软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉的结构变化等[3]。其发病与年龄、性别、肥胖、负重、运动、糖尿病、遗传因素等相关,且这些因素之间可相互作用[4]。

    OA属于中医“痹证、痿证”范畴,以本痿标痹为核心病机,以“筋骨失养”所致的软骨退变等为主要病理改变[5-6]。OA的治疗应重在调理肝肾,使筋骨得养,同时佐以祛风寒湿药,蠲痹止痛。独活寄生汤(孙思邈《备急千金要方》)是治疗OA的经典名方,具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血之功,广泛应用于OA的临床治疗,且疗效确切。课题组前期研究表明独活寄生汤具有抗炎[7-8]、抗凋亡[9]等作用,其机制涉及炎症反应、氧化应激、凋亡、自噬等,以此发挥防治OA的作用。铁死亡是新发现的一种细胞死亡方式,被证实与OA密切相关[10],故本文将简述铁死亡的主要机制,论述铁死亡与炎症反应、氧化应激、自噬等之间的关联,探讨独活寄生汤通过铁死亡相关通路防治OA的相关机制,旨在阐明从铁死亡论治独活寄生汤防治OA的科学依据,为独活寄生汤及中医药的研究提供新的方向。

    1 铁死亡的关键过程

    铁死亡的特征是膜脂质过氧化产物的积累和质膜多不饱和脂肪酸的消耗。在遗传和形态学水平上,铁死亡明显不同于坏死、凋亡等细胞死亡模式,其在形态学上表现为线粒体嵴减少和线粒体外膜破裂,导致线粒体功能障碍等[11-12]。铁死亡的发生机制主要与铁代谢、脂质过氧化和氨基酸代谢等有关,其中铁代谢、脂质过氧化被认为是铁死亡的中心介质[13]。

    胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白系统(cystine/glutamate antiporter system X-,system Xc-)是一种质膜胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白,该转运蛋白通常存在于磷脂双层中,system Xc-还是细胞抗氧化系统的一个组成部分[14]。胱氨酸和谷氨酸可以通过system Xc-在细胞内外11进行交换,胱氨酸在细胞内降解为半胱氨酸,该物质与谷胱甘肽(glutathione,GSH)的产生密切相关,还是维持谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)功能的关键因子,GSH在GPX4存在下能够抑制活性氧[15](reactive oxygen species,ROS) ......