姚慧芳,蔚懿,王璐,关运祥,钱仁义

    1.河南中医药大学第一临床医学院,河南 郑州 450000; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

    脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI)是脑组织在缺血后恢复血流灌注时,神经元及细胞的坏死、凋亡反而加重,造成严重神经功能障碍,具有较高的致残率、致死率[1]。CIRI病理机制复杂,炎症反应、氧化应激、氨基酸兴奋毒性、神经细胞凋亡、钙超载、铁死亡等参与其发生发展过程。铁死亡是细胞内活性氧累积所诱导的一种新型细胞调节性死亡方式,以铁代谢紊乱、脂质活性氧堆积为基本特征[2]。铁死亡参与CIRI病理过程,抑制铁死亡有神经保护及抗氧化作用,可改善神经缺损。中医药具有多机制、多靶点、多层次的独特优势,治疗CIRI疗效显著。本文基于铁死亡作用机制,梳理中医药防治CIRI的研究现状,探讨中医药防治CIRI的新思路、新靶点,以期为CIRI的临床治疗提供参考。

    1 现代医学对CIRI的认识

    CIRI是卒中患者在恢复缺血区血液再灌注时造成的二次损伤,具有极高的致残率、病死率,严重影响卒中患者的生存质量及生存周期。CIRI生理病理机制复杂,非一种反应、一条通路可解释,是氧化应激、炎症反应、线粒体障碍、能量障碍、钙超载、氨基酸兴奋毒性、神经细胞凋亡、铁死亡等多种反应综合作用的结果。铁死亡是细胞内铁代谢紊乱及活性氧的产生与降解失衡所诱导的细胞死亡。一方面,铁代谢紊乱使细胞内活性氧升高,触发氧化应激反应及细胞死亡;另一方面,通过催化羟自由基形成来触发脂质过氧化反应及随即而来的铁死亡。铁死亡参与CIRI生理病理过程,抑制铁死亡有神经保护及抗氧化作用。

    1.1 铁死亡及其作用机制概述铁死亡作为一种铁依赖性的,脂质活性氧堆积所引起的新型细胞调节性死亡方式,在生理及病理条件下均可见到,但两种状态所起作用不同,生理条件下多为一种适应,抑或是一种抑癌保护机制[3]。研究发现,胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白系统(cystine/glutamate antiporter system X-,system Xc-)/p53-GSH-GPXs、FSP1-CoQ10、GCH1-BH4-DHFR 3条调节轴在铁死亡发生发展中起着关键作用,其中system Xc-/转硫通路是system Xc-/p53-GSH-GPXs调节轴核心环节,甲羟戊酸(MVA)途径生成CoQ10是FSP1-CoQ10调节轴核心环节,3条调节轴均由NADPH介导[4],见图1 ......