赵承启,邹伟

    1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040; 2.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江 哈尔滨 150040

    脑出血是一种致死率和致残率均较高的急性脑血管疾病,其主要病因是高血压合并脑动脉硬化引起非外伤性脑实质内出血,约占脑卒中患者的20%～30%[1-4]。随着我国人口老龄化程度的日益加剧,脑出血的发病率正在逐年攀升。当前,积极控制脑出血的发生发展进程、相关危险因素以及改善继发性缺血缺氧状态是脑出血防治研究的主要方向。脑出血发病初期,伴随大量的神经细胞死亡,这是导致该病死亡率和致残率双高的主要原因。因此,调控脑出血后的神经细胞死亡有助于减轻脑组织损伤、改善患者神经功能缺损和预后。近年来,细胞焦亡这一促炎性的程序性细胞死亡方式在医学领域备受关注,已有研究显示,它与脑出血后的神经损伤及功能障碍有着密切联系[5-7]。此外,也有大量研究表明,中医药能够通过调控焦亡关键介导因子的表达抑制神经细胞焦亡,进而治疗脑出血。因此,深入研究中医药、细胞焦亡与脑出血之间的相互作用,对于脑出血的临床诊断和预后具有重要意义。本文将聚焦细胞焦亡,深入探讨其发生机制与脑出血的关系,以及中医药在调控焦亡干预脑出血方面的研究进展。

    1 细胞焦亡概述

    细胞焦亡是一种由炎症小体、半胱氨酸蛋白酶caspases及Gasdermin蛋白家族共同介导的促炎性、程序性细胞死亡方式,其显著特征在于细胞膜会不断形成孔隙,大量炎性因子经孔隙释放,进而引起炎症反应,最终导致细胞走向死亡[8]。虽然“细胞焦亡(Pyroptosis)”这一概念在2001年被首次提出[9],但相关研究最早可以追溯至1986年[10]。尽管细胞焦亡与凋亡在某些特征上存在相似之处,如caspases依赖性、细胞核浓缩和DNA损伤等[11],但两者之间也存在明显的差异。首先,细胞发生焦亡过程中,细胞核保持完整,细胞膜不断形成孔隙,致使细胞液持续渗入膜内,直至发生破裂,而细胞凋亡恰恰相反[12]。其次,凋亡主要由caspase-3/caspase-6/caspase-7/caspase-8介导,焦亡则主要由caspase-1/caspase-4/caspase-5/caspase-11介导,而caspase-3/caspase-8仅参与焦亡的非经典途径[13-15]。此外,焦亡具有促炎性质,而凋亡具有抗炎性[16]。近期研究发现,Gasdermin D(GSDMD)是caspases激活焦亡的炎性通用底物,而caspases可以特异性地切割GSDMD氨基末端(GSDMD-N)和羧基末端(GSDMD-C)结构域之间的连接,最终导致由GSDMD-N结构域触发的细胞焦亡[17] ......