李伟,乔云,姚鹏宇

    1.淄博市中医院,山东 淄博 255300; 2.山东大学齐鲁医院,山东 济南 250012; 3.中国科学院苏州生物医学工程技术研究所山东工程技术研究室,山东 济南 250102; 4.济南国科医工科技发展有限公司,山东 济南 250102

    世界卫生组织国际癌症研究机构发布数据显示,2020年全球新增癌症患者1 930万例,1 000万人因癌症死亡,癌症严重威胁着人类的生命健康。癌细胞的特性是无序和异常,增殖和死亡失衡是癌细胞的典型表现,“促进癌细胞凋亡”是抗癌治疗的重要策略之一,大量抗癌药物可通过促进细胞凋亡、清除癌细胞发挥作用。近年来,由于多数癌细胞对凋亡具有先天抵抗力,细胞凋亡以外的细胞死亡机制的诱导逐渐成为一种新的癌症治疗策略[1]。细胞焦亡(pyroptosis)是一种与炎症反应密切相关的新型细胞程序性死亡方式,具有高度促炎性,又称细胞炎性坏死[2]。越来越多的证据表明,焦亡与癌症密切相关,它正在成为一个新的癌症研究课题。研究表明,不同的癌细胞以不同的方式激活焦亡,并且焦亡的作用在不同的癌症背景下有所不同[3]。中药有效成分具有化学结构清晰、作用机制明确、开发前景巨大等特点,为疾病治疗提供了新的方法,同时也为中草药的发展开辟了新的路径。中药有效成分在肿瘤的辅助治疗中具有明显的效果,已成为抗肿瘤领域的研究热点[4]。大量实验表明,中药及其有效成分对于有细胞焦亡参与的疾病具有明确的调控作用[5]。随着研究的不断深入,中药有效成分通过干预细胞焦亡发挥抗癌作用的相关研究越来越受到重视,并且取得了一定的研究成果。中药有效成分干预细胞焦亡发挥抗癌作用有望成为肿瘤治疗的新突破口。

    1 细胞焦亡与癌症

    1997年,Hilbi等[6]发现志贺菌感染巨噬细胞引起的细胞死亡依赖caspase-1蛋白酶活性,拉开了细胞焦亡研究的序幕。细胞焦亡是细胞程序性死亡的一种形式,不同于细胞凋亡和细胞坏死特征,焦亡形态学表现为焦亡小体形成,细胞膜穿孔破裂,细胞内容物释放,诱导细胞死亡。细胞焦亡途径复杂,Gasdermins(GSDMs)是一类与细胞焦亡相关的造孔蛋白[7],是细胞焦亡的执行者。caspase家族是一类数量庞大的蛋白酶家族,负责选择性地切割相关蛋白质,从而造成细胞死亡,其在程序性细胞死亡和炎症中起着重要作用。一般而言,炎症小体激活后,活化的caspase-1/caspase-4/caspase-5/caspase-11剪切激活GSDMDs,释放的GSDMD N端片段重新折叠,并寡聚在细胞膜上形成直径10～15 nm的孔洞,促进炎性物质的释放,并最终引起细胞溶胀死亡[8] ......