许晚舟,李海婷,郭珈宜,李峰,于海珍,徐腾婷,周沁,徐丰,黄惠琴

    1.福建中医药大学,福建 福州 350100; 2.河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院,河南 洛阳 471002

    膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是临床常见的退行性疾病[1],以关节软骨退变、滑膜炎症、软骨下骨改变、半月板损伤等为主要病理变化,以疼痛、肿胀、僵硬和功能障碍为主要临床表现[2],部分患者可出现持续性或严重关节肿胀[3]。KOA多呈慢性渐进性发展[4],随着时间的推移,由于膝关节的软骨不断被破坏,滑膜增生情况加重,最终出现关节无法完全伸展、关节僵硬甚至膝关节畸形,严重影响患者生活质量。

    1 细胞焦亡

    细胞焦亡是一种细胞程序性死亡方式,细胞焦亡过程即细胞形态膨胀变形、细胞膜破裂,细胞内容物释放激活炎症因子引发强烈的炎症反应[5],同时伴有染色体脱氧核糖核酸(deoxyribo nucleic acid,DNA)的断裂。一般情况下,细胞焦亡属于一种机体的自我保护机制,是一种自身的免疫反应,外来致病因素侵袭时,适量细胞焦亡可激发机体免疫机制,利于清除外因;而过度的细胞焦亡则会使炎症反应加重,不断释放的炎性因子,可导致激烈的炎性反应,造成细胞组织坏死,出现全身性炎性反应,如发热、休克等严重情况[6]。

    1.1 细胞焦亡的机制与途径当发生细胞焦亡时,细胞膜内外的离子失衡,导致细胞内外出现渗透压,焦亡的细胞在形态学上表现为细胞膜表面形成了10～15 nm的孔洞,细胞外液快速进入细胞内,引起细胞膨胀,焦亡的细胞核与凋亡的细胞核不同,其维持了核膜与核仁的完整性[7],它是一种由半胱氨酸蛋白酶1(caspase-1)激活的细胞死亡形式[8]。细胞焦亡包括经典和非经典两种途径[9],其中经典途径包括病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)与损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs),前者有病菌感染、DNA损伤等诱导所致,后者由蛋白质、植入物碎片诱导所致。

    经典模式的途径依赖于caspase-1[10],当机体受到外因不良刺激后,NOD样受体(nucleotidebinding oligomerization domain like receptors,NLR)或烟碱型受体2(nicotinic receptor2,NR2)被激活,从而直接激活了caspase-1,它一方面切割了Gasdermin(GSDM)家族蛋白,形成有活性的多肽蛋白,该蛋白转移至细胞膜上,对其造成空洞样破坏,还会导致K+的外流,间接诱导了含Pyrin结构域3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症小体的聚合[11];另一方面caspase-1会对炎症因子IL-1β、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)的前体进行切割,使其具有活性,从而释放引起炎症引发焦亡 ......