张庆洲,陈建设,孙自学,陈雨,张宸铭

    1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院,河南 郑州 450002

    研究表明,全球大约有15%的育龄夫妇不能生育,其中男方因素占40%～50%[1]。苯并(a)芘作为多环芳羟类的代表物,广泛存在于大气污染中,与人们日常生活密不可分[2]。经研究证实,苯并(a)芘对雄性小鼠的生殖毒性主要表现在睾丸细胞 DNA损伤、精子畸形及干扰生精过程[3]。前期研究发现,苯并(a)芘可以影响机体内抗氧化机制,造成性激素部分紊乱,并且损伤生精细胞、降低生精细胞蛋白表达水平,诱发细胞凋亡[4-5]。

    目前,关于苯并(a)芘引起的生殖毒性尚无确切的治疗方案,中医认为有毒之品易损伤正气,在中医“扶正制毒”理论指导下,治疗上配伍补益之剂,既减轻毒性,又可提高药物疗效。苯并(a)芘的生殖毒性多属于中医“肾虚精伤”范畴,临床上多采用补肾填精之法,扶助正气,减轻毒性[6-7]。孙自学教授基于“肾主生殖”理论,主张补肾填精、活血通络,创立益肾通络方,在治疗男性不育症中疗效显著[8-11]。方中菟丝子补肾填精,滋补肝肾;淫羊藿补肾助阳,强壮筋骨,二者合用使肾精充足,共为君药。熟地黄滋阴补血,益精填髓;丹参活血祛瘀,补而不滞,与熟地黄合用,补血兼养血,活血而不耗血,共为臣药。水蛭逐瘀通络,破血通经;黄芪补气升阳,既助丹参、水蛭活血化瘀通络,又防其苦寒损伤正气,是为佐药。川牛膝补肾强骨,引药下行,是为使药。前期研究证实,益肾通络方可纠正苯并(a)芘对大鼠性激素的不利影响,改善生精细胞损伤,上调生精细胞X射线修复交叉互补蛋白1(X-ray repair cross complementing 1,XRCC1)、8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(8-oxoguanine DNA glycosylase,OGG1)蛋白表达水平,从而保护精子DNA完整性[12-13]。现代研究发现,菟丝子提取物可减轻双酚A引起的生殖毒性,降低畸形率[14]。淫羊藿提取物可以改善环磷酰胺致小鼠生殖损伤,提高精子密度、活力及机体抗氧化能力[15]。黄芪提取物能够降低重金属铬对孕鼠的生殖损伤,提高血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)水平,促进DNA合成[16]。课题组前期在对益肾通络方进行网络药理学分析时发现,槲皮素为益肾通络方中的有效单体[17]。研究发现,槲皮素可以抑制苯并(a)芘所诱发的活性氧(reactive oxygen species,ROS),降低细胞凋亡率[18] ......